圆锯机【综述】餐后高甘油三酯血症诊断和治疗的意义-中华心血管病杂志

【综述】餐后高甘油三酯血症诊断和治疗的意义-中华心血管病杂志

点击标题下「蓝色微信名」可快速关注
本文刊于：中华心血管病杂志马场良马, 2018,46(5) : 403-406
作者：王鼎予 陈丹阳 王宇辉 刘国庆
单位：北京大学心血管研究所 分子心血管学教育部重点实验室
《中国心血管病报告2016》[1]指出，根据长期的居民营养健康状况和慢性病监测结果，我国高甘油三酯血症（hypertriglyceridemia,HTG）患病率高于高胆固醇血症，男性HTG患病率约为高胆固醇血症的4倍，女性约为2.5倍。临床中经他汀治疗后仍有大量患者甘油三酯（triglycerides,TG）不达标。一般对HTG的临床检验为空腹状态的血浆TG水平。然而即使生理状态下，TG水平也处于快速升高后缓慢下降的波动状态[2]，在进食后的10~30 min内，由小肠细胞的储存池释放就导致血浆TG水平的一个脉冲峰，餐后3 h左右吸收达到高峰，6~8 h恢复至餐前水平。餐后的TG峰值和下降速度不同对器官影响不同。因此只关注空腹TG水平会忽略餐后TG升高的这段时间对心血管的作用。
一、餐后HTG和心血管疾病关系
由于伴随高密度脂蛋白（high density lipoprotein,HDL）的降低和小而密的低密度脂蛋白（small and dense low density lipoprotein,sdLDL）增加，HTG是否是心血管疾病的独立危险因子长期受到质疑。2007年对29个流行病学调查结果包括26万多人临床大样本分析，肯定了HTG作为心血管疾病的独立危险因子[3]。2007和2008年，先后在两个HTG小鼠模型上均发现了自发性的动脉粥样硬化[4,5]。2011年血脂异常中国专家共识[6]把HTG作为胆固醇达标后心血管疾病的剩余风险。2012年中国3万人参加的队列研究和2015年韩国8万人参加的队列研究，显示了亚洲人群HTG对心血管疾病的临床意义[7,8]。2017年中国HTG及其心血管风险管理专家共识[9]明确指出TG升高与心血管疾病风险增加密切相关，是心血管疾病的独立危险因素。
1979年Zilversmit首次强调了餐后HTG的概念惑世血莲。1992年Patsch的1个小型临床试验发现冠心病患者餐后TG水平较正常人显著上升而且恢复时间延长陈四文，用餐后6 h的TG水平预测冠心病准确率达68%。1993年，Stensvold发表的一项包含了24 535名女性的流行病学调查显示，非禁食状态下的TG是心血管病的独立危险因素。2001年11 000名日本人进行的前瞻性调查则显示，亚洲人群中，非空腹血浆TG水平1.89 mmol/L以上的冠状动脉疾病的发病危险，比只有0.95 mmol/L的人群增加3倍[10]。2007年26 509名美国妇女开展的大规模长期前瞻性队列研究指出西方人非空腹TG水平对于预测冠心病风险价值更大[11]。2014年，针对亚洲人的CIRCS调查结果也显示，非禁食TG同样可以预测心血管疾病风险[12]。
2012年，美国内分泌学会的意见指出不应再忽略餐后HTG造成的心血管疾病风险，但是餐后血脂缺乏参考标准，需要进一步开展相关研究。2014年，英国NICE指南也推荐了在心血管病一级预防中进行非禁食状态血脂测定。2016年，欧洲动脉粥样硬化协会和欧洲临床化学和实验医学联合会共同将非禁食状态下的TG升高的正常界限定在为2 mmol/L，强调血脂测定不必要在禁食状态进行天作凉缘。但是，2017年Reiner[13]指出由于非空腹的TG检测没有标准方法，所以流行病学调查和临床研究的可比性存在问题，因此检测方法的标准化非常重要和迫切。
二、影响餐后TG代谢的因素
小肠上皮或肝脏过度分泌乳糜微粒（chylomicron，CM）、极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL），脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase,LPL）活性降低伴随的TG降解延迟，肝脏摄取富含TG脂蛋白残粒减少，都会引起HTG，包括餐后HTG，这些环节受多种环境和遗传因素影响。
食物脂类含量和成分对餐后TG水平的影响是最直接的。高脂高果糖摄入可引起CM和肝脏VLDL分泌增加，导致血浆TG一过性增加和清除时间延长。二十二碳六烯酸与二十碳五烯酸等多不饱和脂肪酸有过氧化物酶体增生物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）激动剂的作用，可以降低血浆TG。餐后血脂还受运动、酒精、吸烟、年龄、性别、生活方式等多种因素的影响高风玉骨。以胰岛素抵抗和肥胖为特征的代谢综合征是代谢性心血管疾病的发病因素，这时通常都伴有CM和VLDL分泌过量，肝脏对残粒摄取减少，LPL活性下降，肌肉与脂肪组织TG吸收减少[14,15]，因此餐后TG水平也能在一定程度上预测胰岛素抵抗和2型糖尿病。高果糖喂养的胰岛素抵抗的仓鼠和CD36敲除的胰岛素抵抗小鼠模型都有小肠上皮的脂肪酸合成和载脂蛋白（apolipoprotein，Apo）B48产生增加[8]。
遗传因素中引起家族性严重HTG已知的有LPL、Apo C2、Apo A5、糖基化磷脂酰肌醇锚定高密度脂蛋白结合蛋白1（glycosylphosphatidylinositol-anchored high density lipoprotein binding protein 1，GPIHBP1）、脂肪酶成熟因子1等基因突变。从功能上分析与餐后HTG相关的基因应该有十几个，其中Apo C3是被确认的第一个与HTG相关的多态性基因。Apo C3抑制Apo C2对脂蛋白脂肪酶的激活作用，同时提高VLDL肝内生成、降低清除率和加速sdLDL生成。2008年，Science报道了一项人类GWAS研究[16]，2014年《新英格兰医学杂志》又连续报道[17,18]，都显示人群中Apo C3基因突变携带者济安线，血浆TG浓度更低，缺血性心脏病发病率更低。Apo C3还介导了糖脂代谢的交互调节，在餐后HTG的发病中可能扮演了重要角色[19]。GPIHBP1可以将LPL固定在毛细血管腔内王妃是只猫，当LPL和GPIHBP1结合时，Apo C3对LPL脂解能力抑制更强[20]。《新英格兰医学杂志》最近报道了6例有GPIHBP1自身抗体的乳糜微粒血症的患者，该类患者存在严重的HTG[21]。血管紧张素样蛋白（angiopoietin-like protein 3，ANGPTL）家族蛋白构成一套复杂的脂代谢调控体系[22]。肝脏产生的ANGPTL3可促进LPL代谢,ANGPTL3失功能的突变人群，血浆各脂蛋白都降低[23]，冠状动脉疾病发病率也较低[24]。
三、餐后HTG致动脉粥样硬化的病理机制
现在普遍接受的HTG致动脉粥样硬化的两方面因素都代表了餐后HTG的显著特征。一方面认为VLDL上的TG降解障碍使LDL的TG比例增加，在肝脂酶等作用下形成了sdLDL，增加了LDL的致病性[25]；同时胆固醇酯转运蛋白介导的脂蛋白之间的脂质交换[26]，使得HDL上的TG比例增加劳丽诗 ，影响HDL功能。另一方面认为，CM残粒和VLDL残粒增加，这些脂蛋白残粒（remnant lipoprotein particles, RLP）胆固醇含量比LDL还高，可以进入内皮下被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞[27]。从血管的病变过程看，内皮功能紊乱是动脉粥样硬化发生的第一步。2016年的一项大规模流行病学调查证实TG是影响内皮功能的独立因素[28]。餐后富含甘油三酯的脂蛋白（triglyceride-rich lipoproteins，TRL）诱导VCAM-1、PECAM-1、TLR-4、CD40和PAI-1等促炎基因上调，增加氧化应激，造成内皮功能受损[29]。Apo C3能够抑制TG降解和脂蛋白残粒的受体代谢途径王兆力，TRL中过表达的Apo C3可促进平滑肌细胞的增值，VCAM-1的表达和ROS的产生我的书记人生，在餐后HTG和动脉粥样硬化发生中起重要作用[17,18]。由于餐后HTG人群一般都伴有其他代谢疾病，单独研究动脉粥样硬化的发病机制有困难，因此在动物和细胞实验上将影响因素单一化，再将结论放回到人群中验证，对病理机制的研究非常有必要。由于小鼠的脂代谢和人类差距比较大，例如小鼠不表达胆固醇酯转运蛋白，小鼠肝脏和小肠都编辑Apo B48，小鼠血浆脂蛋白以HDL为主，以下调肝脏中胆固醇的合成和上调肝脏中胆汁酸的合成应对饮食中胆固醇含量的上升，特殊饲料无法诱导小鼠HTG和2型糖尿病。基于小鼠模型的实验往往得不出和人类相同的结论，例如他汀在最初的研究中，斯蒂斯 对小鼠无作用，后来在大动物模型中才证实了其药效。小鼠对他汀的耐受剂量也远远大于人类。因此使用便利和类人化的餐后HTG的动物模型是研究中重要的一环，现在很多现象提示仓鼠可能是一个脂代谢类人化的动物模型[30,31]。
四、诊断
丹麦从2009年就已经开始推广非禁食状态下的TG测定。2011年美国心脏协会的共识提出非禁食状态TG测定作为一种筛查手段，若超过2.26 mmol/L合肥四姐妹,需要进一步测定空腹TG来判断是否需要干预。2014年，欧洲动脉粥样硬化协会也推荐将非禁食状态下的TG控制在2 mmol/L以下。2015年，White等[32]通过对28 345名健康妇女的分析风云必胜，认为餐后HTG的临界标准为1.98 mmol/L（175 mg/dl）。2016年，基于欧洲动脉粥样硬化协会和欧洲临床化学和实验医学联合会共识提出，当非禁食状态下TG>5.0 mmol/L，需要测定禁食状态下的TG。
TG超过临界值并且持续一定的时间才会显现血管效应，我们认为诊断餐后HTG至少需要包含两个要素，即判断餐后血脂属于异常升高的临界值和超过临界值持续的时间。受验者的进食状态还必须有一个统一的标准作为前提。目前临床检测餐后HTG尚无像糖耐量检测一样统一标准配方和检测时间。脂耐量试验用高脂餐后每隔1~2 h取样得到的动态变化计算曲线下面积可精确获得血脂代谢状况，但费时费力，不适合用于大规模的流行病学调查和临床检验。2011年，雅典专家小组[33]建议的标准测定方法为：禁食8 h后，口服75 g脂肪，25 g糖类与10 g蛋白质，餐后4 h的血浆TG可以较好地反映机体的脂代谢情况，同时也最能反映心血管疾病风险。理想状态为任何时间血浆TG<2.5 mmol/L（220 mg/dl）。刘玲等[34]研究发现，受试者空腹后进食含有脂肪50 g，蛋白质28 g和碳水化合物60 g的高脂餐后,冠心病患者餐后4 h血浆TG水平增长值的相关性最显著郝莲娜，可以作为冠心病患者餐后血浆TG变化曲线下面积（AUCTG）替代指标。血浆Apo B48、Apo C3、Apo E、RLP-C、RLP-TG、HDL-C等含量理论上都是餐后TRL代谢中的重要生物标志物。其中Apo B48是CM的特征性分子唐以菲，通过分析脂耐受试验中血浆Apo B48含量的变化也可以评估餐后TG代谢的状况。脂耐量实验或者生物标识物，哪一个能够更好和更便捷地反映餐后HTG和血管的损害，需要进一步临床实验和新仪器的开发。
五、治疗
前文叙述了生活方式和饮食对餐后HTG的影响，改变生活方式效果不理想的患者应采用药物治疗。多项研究发现他汀类药物能加速CM的代谢，同时减少其产生，降低肥胖和糖尿病患者餐后TG水平，改善内皮功能紊乱[35]。贝特类药物可以有效降低TG，升高HDL-C。非诺贝特可降低高脂血症和代谢综合征患者餐后血脂水平，减轻氧化应激和炎症反应[36]。然而ACCORD试验显示，与他汀相比，非诺贝特与他汀联用并没有降低心血管病发病风险，只有高TG低HDL-C的亚组可以受益。2016年中国成人血脂异常防治指南也指出非诺贝特适用于严重HTG，伴或不伴有低HDL-C水平的混合型高脂血症患者[37]。由于他汀类和贝特类药物代谢途径相似，并有发生肌炎和肌病的危险，联合用药的安全性应高度重视[37]。依折麦布可选择性地抑制肠上皮细胞刷状缘侧胆固醇的摄入与吸收，抑制餐后CM产生，降低脂耐受和糖耐受试验后的TG、Apo B48、葡萄糖和胰岛素水平[38]。有研究显示依折麦布和他汀联用餐后TG水平下降更明显[39]。但也有研究显示阿托伐他汀和依折麦布联用与阿托伐他汀单用对餐后血脂和内皮功能的影响无区别[40]。缓释烟酸与拉罗匹仑（laropiprant）都对HTG的作用显著，但是不良反应饱受争议。2017年"HTG及其心血管风险管理专家共识"[9]更是指出由于烟酸获益风险比不佳，不推荐与他汀联合使用。圆锯机
依据基础研究中发现的重要靶点，开发了针对性降低餐后HTG、提高临床疗效和预后的新药。用于治疗家族性高胆固醇血症的洛美他派（lomitapide），抑制微粒体TG转运蛋白减少CM和VLDL的分泌，从机制上考虑是针对餐后HTG的药物。Apo B100反义寡核苷酸第二代药物mipomersen，从理论上是抑制VLDL分泌的药物，因此对餐后HTG也很有针对性。反义寡核苷酸药物volanesorsen可以与Apo C3的mRNA结合使之降解，已在Ⅱ期临床试验中表现出强大的降TG能力创卫手抄报，并能提高HDL-C含量和胰岛素敏感性[41,42]，治疗餐后HTG潜力很大，目前正处于Ⅲ期临床试验阶段。利用ANGPTL3的反义寡核苷酸序列可降低小鼠肝脏Angptl-3 mRNA、Angptl-3蛋白、TG和LDL-C水平，降低肝脏脂肪含量；应用于人白条锦蛇，TG、LDL-C、VLDL-C、Apo B和Apo C3都有明显下降，无严重不良反应[43]。其药物效果和安全性还需大规模临床试验进一步评价达科塔·高尤。新药pemafibrate（K-877）是过氧化物酶增殖物激活受体α激动剂，其降血脂效果优于非诺贝特，同时也有更低的不良反应率[44]，目前还在Ⅱ期临床试验阶段。DGAT1催化TG合成的最后一步，同时在小肠上皮高表达，从机制来看该靶点也存在降低餐后TG的可能。DGAT1小分子抑制剂pradigastat在家族性乳糜微粒血症患者中表现出较强的降餐后和禁食状态下血脂的能力，且不良反应较轻[45]，目前也处于Ⅲ期临床阶段。
餐后HTG以TRL增加为特征，通过影响内皮细胞功能以及密切参与动脉粥样硬化发生的各个过程，为心血管疾病的独立危险因子。考虑到中餐后状态的时间很长，很有必要引入脂耐量试验，使脂代谢评估更贴近于真实情况，特别是代谢综合征和2型糖尿病人群更需要诊断餐后脂质代谢的异常。而餐后HTG诊断标准的确立需要对已有流行病调查数据的分析和有目的地进一步组织实验研究陈海波简历 。
部分传统药物在使用经验、安全性和成本等方面仍然具有相当的优势，但是开发无脱靶效应的、长半衰期的新药在提高疗效和安全性、便利性上为临床应用提供更好选择。餐后HTG的致病机制和潜在治疗靶点等临床前研究，以及新药开发需要更类人化的疾病动物模型进一步探索，临床研究还需要经过长期大型的随机对照试验，才能回答预后是否改善、患者是否受益等关键问题。
参考文献（略）