天龙八部黄日华版14【综述】抗磷脂综合征诊断和管理（一）-皮科周讯

【综述】抗磷脂综合征诊断和管理（一）-皮科周讯

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我们将为大家提供四期连载内容，本文为第一期摘要
抗磷脂综合征（APS）以血栓形成和/或妊娠并发症，以及持续性抗磷脂抗体（APLA）的存在为特征。 APLA的实验室诊断基于检测到狼疮抗凝血物（其延长了磷脂依赖性抗凝试验）蓝旖琳，和/或抗心磷脂（aCL）和抗 β2糖蛋白I（β2GPI）抗体。APLA主要针对磷脂结合蛋白。APS中血栓形成和妊娠丢失的病理生理机制包括APLA诱导的细胞活化，天然抗凝物和纤维蛋白溶解系统受抑制以及补体激活等。APS患者中血栓复发率高冥王的宠妃，尤其是在三重阳性患者中（狼疮抗凝体、aCL和抗β2GPI抗体阳性），且无限期抗凝伴维生素K拮抗剂是治疗血栓性APS的标准疗法。目前无足够证据推荐血栓性APS患者日常直接口服抗凝剂（DOAC）。阿司匹林伴低分子量或普通肝素可降低APS患者流产率。近期对APS发病机制的深入了解确定了新的潜在的治疗干预措施，包括抗炎和免疫调节治疗。需要进一步研究以更好地理解APLA对血管细胞信号通路激活的影响，确定更具预测性的生物标志物从而确定首次或反复发生APLA相关临床事件风险最高的患者，并确定DOACs和新的抗炎和免疫调节疗法治疗难治性APS的安全性和有效性。
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简介
抗磷脂综合征（APS）是一种全身性自身免疫性疾血魔道 病张兆艺，其特征为反复血栓和/或流产，伴抗磷脂抗体（APLA）持续存在，包括狼疮抗凝物（LA）、抗β2糖蛋白I（抗β2GPI）和/或抗心脂（aCL）抗体。APS是最常见的获得性血栓疾病，与大多数遗传性血栓不同，它与静脉和动脉血栓形成有关。下肢深静脉和脑动脉环分别是最常受累的的静脉和动脉。血栓也可见于更不寻常部位，例如肝静脉、内脏静脉或脑静脉循环超级女警察。事实上，不寻常部位发生的血栓促使对抗磷脂抗体进行评估，因为积极研究可为治疗提供信息。少数患者（<1％）发展为恶性抗磷脂综合征（CAPS），表现为APLA存在同时，在不到一周的时间内在3个或3个以上器官内小血管血栓形成，且无炎症状况下组织病理学证实为小血管血栓形成。CAPS通常由突发事件（如感染）诱发，与高死亡率（50％）有关，主要原因为脑血栓、心脏血栓、感染和多器官衰竭。APS患者病态妊娠包括妊娠 10周以上的1次以上原因不明正常形态胎儿死亡；至少1次妊娠由于子痫或严重的先兆子痫导致的≤ 34周正常形态胎儿早产；连续 3次及以上的妊娠不足 10周的不明原因自然流产。APLA的其他“非标准”临床症状包括血小板减少症、网状青斑、皮肤溃疡和短暂性脑缺血发作。这些症状以及血栓形成或流产，应提示临床医生诊断为该病。
虽然对APS的临床表现已经有了大量了解，但对该疾病发病机制仍知之甚少。例如，很难预测谁会发展为APS，或者为什么发病。虽然APLA的特殊血清学特征为了解哪些具有这些抗体的患者更有可能发展临床表现提供了线索，但我们准确地对具有这些抗体的患者进行风险分层的能力仍然有限。最后，已经报道了APLA可诱导血栓形成的多种机制，但这些机制是否真的具有特异性、能够反映抗体异质性的，或者仅代表单一个体的不同临床表现，以及其中心通路仍不确定。
2APS诊断
1990年首次提出了APS Sapporo分类标准，并于2006年悉尼召开的第十一届抗磷脂抗体国际大会对该标准进行了修订。虽然这些标准在实践中经常被用作诊断标准，但应当指出，它们最初目的是为临床研究确定统一的APS患者队列，而不是为临床诊断提供标准。患者必须同时满足临床和实验室标准才能符合APS诊断。临床标准包括客观证实的静脉、动脉或小血管血栓或病态妊娠，包括妊娠 10周以上的1次以上原因不明正常形态胎儿死亡；至少1次妊娠≤ 34周的正常形态胎儿早产；连续 3次及以上的妊娠不足 10周的不明原因自然流产（表1）。由于这些临床表现在一般人群中普遍存在，且诱发因素多样，因此实验室检查对于APS的诊断至关重要。修订后的悉尼分类方案还需要满足特定的实验室标准：根据国际血栓与止血学会公布的指南检测到的狼疮抗凝剂（表2），抗心磷脂（aCL）抗体（(IgG 或 IgM）＞40 个IgG或IgM抗磷脂单位，或抗β2GPI抗体（(IgG 或 IgM）水平＞第99百分位。为了将基于瞬时抗磷脂抗体的诊断风险降到最低，建议在两种不同的情况下进行检测，至少间隔12周。2006年修订的Sapporo标准的主要变化是首次包括抗β2GPI抗体九阳神医 ，并建议将患者分为只有一个APLA阳性和两个或三个APLA阳性的患者，现有证据表明一个以上APLA阳性的患者血栓形成风险更高。
表1，悉尼APS分类共识声明

表2天龙八部黄日华版14，国际血栓与止血学会标准用于狼疮抗凝物实验室检测

作为APS诊断工具的“Sapporo”标准及“悉尼”分类标准有几个缺点。例如，除血栓形成或病态妊娠外，具有 “非标准”APS临床表现的患者，如免疫性血小板减少症、短暂性脑缺血发作、网状肝组织、非细菌性心脏瓣膜增厚和/或赘生物，以及自体免疫溶血性贫血竞速车友会，以及深静脉血栓形成（但仅只有低至中度滴度的抗β2GPI和/或ACL抗体），是否应被认为是APS。此外，IgA aCL或抗β2GPI抗体的临床意义尚不确定。最后，针对抗原的抗体如磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺或其他阴离子或极性磷脂与APS的临床表现的关联仍不确定九怨。
此外，分析性研究也增加了APLA测试的挑战。实验室间存在明显的变异，特别是在固相法检测抗β2 GPI和ACL抗体时。患者因素也会影响测试。例如，使用肝素或直接口服抗凝剂(DOACs)抗凝，可引起LA假阳性检测结果（即使APTT正常的情况下）小崔会客。Martinuzzo等人报道示，采用利伐沙班、达比加群或低分子肝素治疗的患者的APTT、SCT(硅凝血时间)和DRVVT延长，这些患者在基线时LA呈阴性。LMWH常与DRVVT延长有关（81-100％），而与APTT和SCT延长不太相关（13％-100％取决于剂量）。
三种检测APLA抗体的实验室试验可能具有不同的或重叠的特异性。针对β2GPI或凝血酶原的抗体是导致LA阳性的最常见原因枣阳房产网梦醒五棵柳 。抗β2GPI抗体与血栓形成风险高有关。在最近的一项研究中，血栓形成风险增加与β2GPI依赖型LA密切相关 [优势比（OR）42.3；95％置信区间（CI）9.9-194.3]，但不依赖于非β2GPI依赖型LA（OR 1.6;；95％置信区间0.8-3.9）。表位特异性也很重要。新出现的数据表明，对β2GPI结构域1具有特异性的APLA可能与血栓形成和流产的关系比采用完整抗体检测到的β2GPI更密切。目前已有针对这些抗体的商业免疫测定方法，但尚未广泛用于临床实践。
有血栓或胎儿丢失的患者，通常伴有其他非标准表现，但实验室研究诊断无或低于阈值的APLA患者有时被称为“血清阴性APS”。该疾病定义不清，尚不确定与APS的关系，我们建议在很好了解发病机制前不进行常规治疗。一些被报道为“血清阴性APS”的患者具备抗ACL或β2 GPI的IgA抗体，或针对磷脂酰乙醇胺和其他抗原的APLA，尽管与正常个体相比这些阳性测试的频率尚不确定。
3APS发病机制
3.1抗磷脂抗体
最初认为APLA与阴离子磷脂（如心磷脂）发生反应，然而易派客，现在我们知道大多数 APLA针对在适当表面如细胞膜上表达或结合的磷脂结合蛋白。尽管已描述了其他抗原靶点如凝血酶原，但抗β2GPI抗体似乎是APS发病机制的核心。APS患者中亲和纯化的抗β2GPI抗体可增强小鼠模型中的血栓形成，或抗β2GPI抗体与ACL或抗凝血酶原抗体相比血栓形成风险更高。
对APS患者以及所谓的“血清阴性APS”患者血清进行评估显示，自身抗原直接作用于其他几个抗原靶点，包括磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、膜联蛋白II、膜联蛋白A5和波形蛋白/心磷脂复合物。然而，尚未完全了解这些抗体的重要性，因为它们的测量分析未标准化，其在一般人群中的发病率尚不确定，并且一些抗原如波形蛋白/心磷脂复合物的抗体可能在患有风湿病的患者中常见。因此，通常不鼓励在临床研究范围之外测量这些抗体。
由MediCool医库软件王盼编译
原文来自：Blood Reviews 31 (2017)406–417
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