刘楚国【综述】阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的临床亚型研究进展及精准治疗展望-中华结核和呼吸杂志

【综述】阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的临床亚型研究进展及精准治疗展望-中华结核和呼吸杂志宋美遐

点击标题下「蓝色微信名」可快速关注
文章来源：中华结核和呼吸杂志,2018,41(6) : 493-495
作者：闫雅茹 林莹妮 李庆云
单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科 上海交通大学医学院呼吸病研究所
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)对人群健康的影响越来越受到重视。夜间间歇性低氧和睡眠片段化可引起全身氧化应激、炎症反应及交感神经兴奋性增强，导致心血管疾病、代谢异常及认知功能障碍等[1]。OSAHS是一种异质性疾病，呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index, AHI)作为判断严重程度的主要指标，并不能反映其方方面面的个体差异。首先，AHI并不能反映各种危险因素(如年龄、性别及种族等)参与的权重[2,3]；其次，从临床表现来看，AHI与日间嗜睡评分(ESS量表)、睡眠质量、焦虑、抑郁症状评分并不相关[4]；也不能独立预测并发症的发生风险[5]。此外，AHI并不能反映不同呼吸事件发生时氧减特征的差异及反映睡眠片段化情况[6]。值得一提的是，从发病机制的角度出发，OSAHS发病的PALM模型包括了结构因素和非结构因素，即临界闭合压(Pcrit)，低觉醒阈值(arousal threshold)，高环路增益(loop gain)和上气道扩张肌的功能异常(dilator muscle function)等[7,8,9,10]，显然，仅靠AHI不能反映不同个体上述各机制参与的权重。总之，AHI单一指标既不能反映临床表现的异质性，亦不能精准预测PALM因素权重，因此，有必要进一步探索OSAHS的临床亚型，为实现精准诊疗奠定基础。一、单一参数的临床分型
早期的临床分型主要基于单一参数的简单分类，如年龄、性别、体位、睡眠时相等因素。例如，根据性别差异分为男性或女性OSAHS；根据睡眠时相分为快动眼睡眠期(REM期)和非快动眼睡眠期(NREM期)OSAHS。另有针对特殊人群的分类，如绝经后女性OSAHS，表现为睡眠潜伏期更长，且以夜间失眠为主要症状[11]；老年OSAHS，其上气道更易塌陷，AHI更高，心境障碍或认知功能损害更多见[12]秦文廉。
Joosten等[13]根据体位和睡眠分期，将轻中度患者分为6种亚型：(1)仰卧位为主型：即呼吸事件主要发生于仰卧位，易患人群为年轻男性，姜柔体重指数较低；(2)单发于仰卧位型：主要为年轻的低体重指数人群，夜间最低氧饱和度高于仰卧位为主型；(3)REM期为主型：即呼吸事件集中于REM期，主要为老年肥胖女性；(4)单发于REM期型：与REM期为主型相比，此类型患者AHI和觉醒指数较低；(5)NREM期为主型：即呼吸事件主要集中于NREM期，排除体位因素后，此类患者临床特征与其他类别相似；(6)间歇发生型：呼吸事件间歇性分布于整个睡眠过程，此类患者AHI最高，睡眠效率最差。需要注意的是，虽然上述亚型之间存在重叠，但仍具有治疗指导意义，如仰卧位为主型可行体位治疗；REM期为主型可辅以减少REM期睡眠的药物治疗；而体位和睡眠结构相关的OSAHS则适合APAP治疗等。
二、基于潜在聚类分析的多元参数临床亚型
1．基于症状的临床亚型：
Ye等[14]根据临床表现分为3种亚型：(1)失眠型：以夜间失眠或睡眠维持困难为主要症状，无白天嗜睡；(2)症状轻微型：无明显OSAHS症状，ESS评分在正常范围，但心血管并发症的患病率最高；(3)日间嗜睡型：典型的日间嗜睡症状彭阳天气预报，ESS评分高，但该组患者心血管并发症较少。合并失眠的OSAHS患者CPAP依从性不佳，且此类患者常常存在精神神经症状阿纳斯塔西，如焦虑、抑郁，认知－情绪症状，这不仅影响患者的睡眠，同时增加了镇静催眠药的使用，进一步加重OSAHS[15,16]。因此，对于合并失眠的OSAHS患者可能需要进行失眠的认识行为治疗(cognitive behavioral therapy for insomnia, CBT－I)[17]刘楚国。症状轻微型患者缺乏典型OSAHS症状，可能导致诊断延迟。此型患者若得不到及时适当治疗，长期低氧/复氧对多器官造成损伤，以至于明确诊断时已经发生心血管、代谢系统的并发症，因此，应注意此亚型的早期筛查，尽早治疗。日间嗜睡型患者是交通事故等职业风险的高发人群，应积极给予治疗，以免产生不良后果；对于CPAP治疗后仍有残余嗜睡者冥婚凄谈 ，可加用莫达芬尼改善嗜睡舆情早报网。
2．基于年龄、体重指数、临床表现和并发症的临床亚型：
Bailly等[18]将18 632例OSAHS患者分为6个亚型：(1)有症状青年型；(2)单纯肥胖老年型；(3)合并多种疾病的肥胖老年型；(4)单纯打鼾为主的青年型；(5)有症状的中年型；(6)合并多种疾病、有症状的肥胖中年型康同璧。该项研究对治疗选择具有提示意义：1型患者有典型OSAHS症状，ESS评分稍高，但无明显合并症，适合单纯CPAP治疗；对于2型和5型患者应联合减重和CPAP治疗；对于3型和6型患者应注重并发症的筛查，建议CPAP联合抗代谢综合征的药物治疗，多学科综合治疗有助于改善此型患者的临床症状和生活质量；4型患者可获益于使用口腔矫治器或改善生活方式治疗。
3．基于严重度及CPAP治疗反应性的临床亚型：
Gagnadoux等[19]基于严重度及CPAP治疗反应性定义了5种亚型西行囚车，并分析各亚型与CPAP治疗反应性的关联。包括1型：女性OSAHS；2型：男性，重度OSAHS，有合并症；3型：严重的OSAHS症状；4型：轻微的OSAHS症状；5型：有合并症的OSAHS。若以3型CPAP疗效为1时，C5组CPAP疗效最差，提示不同临床表型患者CPAP治疗反应性不同，有合并症的OSAHS患者需联合CPAP、减重、药物治疗等多种治疗方法。
三、基于PALM模型的临床亚型
结构因素和非结构因素共同参与OSAHS的发病过程。Eckert等[10]根据不同个体PALM各因素的权重大小分为3种亚型。PALM 1型：结构因素为主型，此类患者的Pcrit>＋2 cmH2O(1 cmH2O＝0.098 kPa)，睡眠期气道塌陷严重，故此类患者表现为重度OSAHS(AHI为50～100次/h)；PALM 2型：此类患者的Pcrit介于－2～＋2 cmH2O之间，有中等量的气道塌陷，个体间AHI差异较大，但以中重度为主。根据有无非结构因素的参与，可以将PALM 2型进一步分为PALM 2a型(无非结构因素参与)和PALM 2b型(有非结构因素参与)；PALM 3型：Pcrit<－2 cmH2O，气道塌陷程度较轻美味大唐，非结构因素起主要作用，OSAHS以轻中度为主孙维世 。
PALM模型立足发病机制，因此针对其中各因素的权重采取相应干预策略为理想的OSAHS精准治疗[20]春华四季园 。具体来说，CPAP、下颌骨前移术、上气道外科手术、体位治疗、减重和表面活性物质用于降低Pcrit[21,22,23]；无肌松作用的镇静催眠药可提高觉醒阈值，主要用于以频繁微觉醒为主的患者[24,25]；氧疗、乙酰唑胺或稳定血CO2水平可以降低环路增益，以改善呼吸中枢稳定性[26彭秀霞 ,27]；上气道肌肉训练、舌下神经刺激术、抗抑郁药地昔帕明等则用于上气道肌肉张力不足为主的患者[28龙五爷,29,30]。因此，根据PALM模型而划分的临床亚型中，PALM 1型和PALM 2a型患者应以降低Pcrit为主，例如CPAP，而PALM 2b型和PALM 3型患者应以提高觉醒阈值、提高呼吸中枢稳定性和改善上气道肌肉张力为主要治疗方法[10]。
四、小结与展望
立足异质性探索个体化诊疗是OSAHS精准医学面临的挑战。尽管目前针对临床亚型的研究已取得一些进展，然而用于指导精准治疗还需较长的历程。目前存在的问题主要有，依据单一指标划分临床亚型存在一定的局限性；尚缺乏辨识各种临床亚型的相关生物学标记物；PALM模型缺乏简便易行的评判方法；以及临床亚型和PALM模型间的对应关系及合理桥接尚未有研究报道。这些问题将成为当前和未来较长一段时间的研究重点，例如应用聚类分析、高通量组学方法寻找生物学标记物，探寻基于多导睡眠监测的更多生理学参数用于临床亚型辨识，开展上气道塌陷性和呼吸中枢稳定性等因素监测的新技术研究以实现临床亚型和病理生理基础的桥接，进而助推OSAHS精准治疗的进程。
参考文献（略）
尊敬的读者：
若您新收到的纸质杂志有破损等情况蔷薇天下，请在微信中发送破损杂志照片+您的个人信息后，拨打电话010-85158299，找宋老师调换。