华盟【综述】慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病相关震颤-中华神经科杂志

【综述】慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病相关震颤-中华神经科杂志

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文章来源：中华神经科杂志卢台长博客 , 2018,51(3) : 224-227
作者：邰宏飞 崔丽英
震颤是神经系统疾病常见的表现之一，临床上最易想到锥体外系病变，其实在周围神经病中震颤也并非少见。文献报道震颤可见于10.9%～40%的遗传性感觉运动神经病[1]。近年来，获得性炎性神经病患者的震颤受到越来越多的关注，例如IgM副蛋白血症性神经病(IgMPN)[2,3]、多灶性运动神经病(MMN)和慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)[4,5]等。CIDP是最常见的慢性免疫介导性周围神经病，患病率为(1～9)/10万[1]。典型的CIDP表现为持续8周以上的复发性或慢性进展性运动感觉神经病[6,7]。近年的队列研究结果显示，55%～80%的CIDP患者存在姿势性震颤[5,8,9]。震颤究竟是神经肌肉病的一种非特异性表现，还是在CIDP中更为常见呢？有研究报道CIDP患者的震颤发生率(20/25)显著高于其他神经肌肉病患者(8/22，包括多灶性运动神经病、酒精相关周围神经病、肌萎缩侧索硬化、重症肌无力、肌病、肯尼迪病、良性束颤综合征和脊髓灰质炎；P<0.005)；CIDP患者的震颤严重程度以及震颤相关功能障碍评分[Fahn-Tolosa-Marin(FTM)评分、震颤研究小组特发性震颤分级评估量表(TETRAS)评分和阿基米德螺旋线评分]均显著高于其他神经肌肉病[5]。而震颤作为CIDP的一种临床表现，通常不太受到人们的重视，实际上这种震颤可以是致残性的，也可以加重感觉运动障碍导致的功能残疾。了解震颤的特征和病理生理特点有助于提高我们对CIDP疾病的认识，同时指导和优化治疗方案，改善患者的生活质量。
一、CIDP震颤的特征
CIDP患者的震颤主要表现为双上肢远端为主的姿势性和动作性震颤[1,5,8]，罕见头部和下肢震颤的报道[5]。Cao等[5]在20例伴有震颤的CIDP患者中均未观察到静止性震颤；而Saifee等[8]报道在15例震颤阳性的CIDP患者中，8例患者表现为姿势性震颤合并静止性震颤，且1例患者伴轻度声音震颤。研究显示本溪高中吧，使用加速度计测量CIDP患者双侧上肢的震颤频率无显著差异，最大震颤频率为10 Hz，最小震颤频率为3.3 Hz，平均震颤频率为5～6 Hz[5,8]。负重可使部分患者的震颤幅度增加[8,9]，多数患者的震颤频率不随负重改变，只有Cao等[5]观察到2/7例患者的震颤频率随负重增加而明显降低。
Busby等[10]应用表面肌电图记录1例获得性脱髓鞘性多发性神经病患者右上肢近端(肱二头肌、肱三头肌)和远端肌肉(第Ⅰ背侧骨间肌、拇短展肌)的震颤频率，发现近端肌肉的震颤频率高于远端。Schwingenschuh等[9]的研究也观察到类似现象，但肢体近端和远端震颤频率的差异无统计学意义。既往也有副蛋白血症多发神经病[2]和MMN[9]患者上肢近端震颤频率高于远端震颤频率的报道。鉴于目前CIDP患者肢体近端和远端的震颤频率的差异仅限于个案报道或小样本研究，难以得出明确的结论，因此，仍需要更大样本的研究进一步证实bb战士。
二、CIDP震颤与临床和电生理特征的关系
FTM评分、TETRAS评分和阿基米德螺旋线评分是最常用的评价震颤严重程度的方法。相关研究表明，CIDP震颤患者(n＝20)的FTM评分、TETRAS评分和阿基米德螺旋线评分均与炎性神经病病因和治疗感觉评分(Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment Sensory score)相关，但与肌力MRC(Medical Research Council)分级不相关；接受静脉丙种球蛋白(IVIg)治疗与其他免疫治疗的CIDP患者的震颤严重程度差异无统计学意义(P＝0.3)[5]。Saifee等[8]发现，震颤阳性的炎性神经病患者的MRC评分高于无震颤患者(t＝－2.6，P＝0.018)，但震颤患者的螺旋线评分与MRC分级、整体感觉评分和上肢深感觉评分均不相关[8]。这与前述研究结果不同，可能与其研究对象是一组包括CIDP、IgMPN和MMN在内的炎性神经病，而非单纯CIDP有关。此外，炎性神经病患者的螺旋线评分与上肢功能残疾程度相关(K＝0.44，P＝0.01)，提示震颤可能具有致残性或可加重炎性神经病患者的残疾程度。
CIDP患者的震颤严重程度(FTM、TETRAS和阿基米德螺旋线评分)和功能障碍评分可能与正中神经和尺神经运动传导波幅和传导速度相关[5]春宫缭乱。Busby等[10]通过动态观察1例CIDP患者的震颤频率与神经传导速度发现，患者在恢复期早期的震颤频率随着病情的好转和神经传导速度的升高而升高，后期不再有明显变化。而Saifee等[8]通过对炎性神经病患者的震颤进行研究，未发现螺旋线评分与正中神经运动(P＝0.49)和感觉传导速度(P＝0.36)相关。造成这种结果的差异可能与研究对象的纳入标准不完全相同和样本量较小有关。此外，该研究发现震颤患者的螺旋线评分与正中神经(P＝0.02)和尺神经的F波潜伏期(P＝0.003)相关，但震颤组和无震颤组的F波潜伏期差异无统计学意义。
三、特殊类型CIDP相关震颤
郎飞结及结旁蛋白是一组CIDP患者免疫反应的特异性靶点，这些靶点包括神经束蛋白、神经胶质细胞相关细胞黏附分子和神经胶质蛋白等[11,12,13]。神经束蛋白155(NF155)由施万细胞合成，位于郎飞结旁区，与轴突蛋白CNTN1/CASPR1(contactin-1/contactin-associated protein-1)复合体结合，对轴突-胶质细胞连接的形成和郎飞结的功能具有重要作用。选择性敲除大鼠NF155可导致重度脱髓鞘性神经病和浦肯野神经元变性苦咖啡歌词，出现明显的震颤和共济失调[14]。文献报道3%～18%CIDP患者的血清抗NF155抗体呈阳性，特征性表现为远端受累为主的重度脱髓鞘性运动感觉神经病伴共济失调[11,15,16,17]。一项较大样本队列研究结果显示，在38例抗NF155抗体阳性的CIDP患者中断点吉他谱，42%(n＝16)伴有震颤，74%(n＝28)伴有感觉性共济失调，13%(n＝5)伴有小脑性共济失调伴眼震，8%(n＝3)伴有CNS脱髓鞘病变，大多数患者(80%)对IVIg反应不佳[16]。Ogata等[17]报道，抗NF155抗体阳性CIDP患者的震颤发生率(7/13，53.8%)显著高于抗NF155抗体阴性的CIDP患者(8/41，19.5%，P＝0.03)，但未对两组患者的震颤特征进行比较。另一项研究[15]对3例抗NF155-IgG4抗体阳性的CIDP患者的震颤特征进行观察，发现均表现为特征性低频率(分别为3.0、4.0、6.6 Hz)、高波幅、致残性的姿势性和意向性震颤；而在51例抗NF155抗体阴性的CIDP患者中均未发现类似致残性震颤。
神经束蛋白186(NF186)位于轴膜，与施万细胞微绒毛分泌的神经胶质蛋白相结合，是促使钠通道在郎飞结聚集的关键蛋白。NF186/NF140阳性的CIDP患者表现为运动神经复合肌肉动作电位远端波幅降低和传导阻滞，但未见特征性震颤[18]。
CNTN1是另一种介导免疫反应的结旁蛋白，抗CNTN1抗体可阻止CNTN1/CASPR1复合体与NF155的黏附性相互作用[12]。文献报道在2.4%～7.5%的CIDP患者中，可检测出血抗CNTN1抗体[12,19,20]。Miura等[19]在533例CIDP患者中检测出13例抗CNTN1-IgG4抗体，其中2例患者有震颤，但未对震颤的特征进行描述，6/10例对IVIg反应不佳，8/11例对激素反应良好华盟。另一项研究观察的4例抗CNTN1抗体阳性的CIDP患者均表现为急性起病的重度运动神经病，3例出现双上肢动作性震颤，其中2例伴静止性震颤，震颤分析显示为低频率、高波幅震颤[20]。
通过上述研究，我们发现抗CNTN1-IgG4阳性与抗NF155-IgG4阳性的CIDP患者临床表现相似，均表现为特征性的致残性、高波幅、动作性震颤。由于CNTN1/CASPR1复合体与NF155相互结合发挥生理作用，两种CIDP亚型的攻击位点相同，有学者认为急性-亚急性重度运动神经病和特征性震颤，构成了IgG4介导的结旁病变(包括抗CNTN1和抗NF155抗体阳性神经病)的典型临床表型。抗NF155和CNTN1抗体阳性的CIDP均可表现为急性起病快速进展，容易被误诊为吉兰-巴雷综合征(GBS)[12,15]。虽然GBS偶有抗NF155抗体阳性的报道[21]，但Doppler等[20]在21例GBS患者中均未检测到该抗体丰臣遗梦 ，且GBS早期很少有震颤的表现。因此，加强对特征性震颤的认识有助于识别及鉴别诊断特殊类型的CIDP，也有利于指导疾病的早期治疗和改善患者预后。
四、CIDP震颤的机制
震颤的发生机制可归为以下几种基本因素[22]：(1)机械性震颤，是震颤的最常见原因。例如手部伸展时，伸肌激活以抵抗重力，拮抗它的屈肌也被激活任军号 。当肌纤维在手的共振频率(指物理系统在特定频率下，运动的幅度比其他频率更大，很小的周期性驱动力便可以产生很大幅度的运动)下激活时，手将以此频率发生震荡。躯体不同部位的共振频率不同，如：手指的共振频率为25 Hz，手的频率为6～8 Hz，肘关节为3～4 Hz。负重使共振频率降低，可用于识别机械性震颤。(2)牵张反射介导的机制：当牵张反射发生且传入和传出神经的传导时间不协调时，将产生震颤。负重使机械性震颤频率下降，若伸肌和屈肌的肌电频率也同步下降，提示存在反射介导的成分。(3)中枢震荡器：该机制有两种假说：一是神经核团内有一组节律性活动的神经元；二是震颤产生于由大量神经元或不同神经核团及其轴突连接组成的环路内。传导时间和环路内不同神经核团的兴奋及抑制时间决定了振荡频率。肢体近端和远端震颤频率一致，负重后震颤频率不变炎亚伦 ，提示中枢振荡器效应。(4)中枢神经系统前馈回路紊乱，特别是小脑。冉东阳运动控制是由促动肌(启动运动)——拮抗肌(阻断运动)——促动肌(精细调整运动)构成。小脑或小脑皮质环路病变可以导致拮抗肌和第2次促动肌收缩延迟，不能及时终止和纠正运动，使双向运动过度，因此随意运动将以震颤方式结束。
CIDP患者发生震颤的病理生理过程尚未完全阐明，推测周围和中枢机制可能都参与其中。支持周围机制的证据包括：(1)CIDP患者肢体近端与远端的震颤频率不同[10]；(2)负重可以影响部分CIDP患者的震颤频率[5]；(3)震颤频率与尺神经运动传导速度相关，随着神经病变的好转和神经传导速度的升高而升高[10]；(4)震颤严重程度与神经病变的活动性、感觉症状评分、正中神经和尺神经运动传导速度[5]和F波潜伏期[5,8]相关。上述证据均表明周围神经传导异常在震颤的发生中具有一定作用，支持牵张反射机制的参与。可能是由于周围神经传导速度减慢导致外周信号传入至中枢处理器的时间扭曲错误，误导结构正常的CNS发生器导致震颤[10,22]。但也有研究认为CIDP的震颤严重程度与正中神经运动和感觉传导速度不相关[8]，对这一机制提出挑战。另一方面，神经传导速度和F波潜伏期本身均不足以鉴别震颤存在与否捕快春秋，提示其他因素的重要性，例如中枢处理器。
支持中枢机制参与的证据包括：(1)多数患者的震颤频率不随负重而变化[5,8]；(2)伴有震颤的炎性神经病患者小脑功能(经典瞬目条件反射和成对关联刺激)障碍，而不伴震颤的患者小脑功能无异常[9]；(3)PET活性研究显示IgMPN震颤患者的小脑代谢过度活跃[23]；(4)脑深部电刺激研究显示刺激丘脑腹中间核可以显著减轻神经源性震颤[24]。周围神经信号传入延迟需要CNS的代偿，中枢处理器如小脑适应错时信号的能力缺陷可能是导致震颤的必要因素。上述证据表明，炎性神经病震颤患者存在小脑功能障碍，并可能与震颤的发生相关[8,9,22,25]。需要指出的是，虽然这些伴有震颤的炎性神经病患者存在小脑功能异常，头颅影像学均未见明确的小脑病变征象[5,8,9]。此外，Saifee等[26]研究了腓骨肌萎缩症(CMT)患者的小脑生理功能，发现有无震颤的CMT患者小脑功能——视觉运动适应和经典瞬目条件反射均正常，提示CIDP等炎性周围神经病的震颤发生机制可能与遗传性周围神经病不同。
五、特殊类型CIDP震颤的机制
致残性高波幅姿势性和意向性震颤可能与抗NF155和抗CNTN1抗体介导的CIDP相关[15国遥新天地,20]，这些患者的典型表现为近端肢体为主的大幅度震颤，与常见CIDP的小幅震颤不同[5]，因此，其震颤的发生机制可能与经典CIDP患者不同。研究显示抗NF155-IgG4抗体与CNS和周围神经结旁区的结合作用相似[16]。Querol等[15]认为，尽管伴有震颤的抗NF155-IgG4抗体阳性CIDP患者的头颅MRI均未发现中枢性脱髓鞘证据，亦没有其他小脑损害的体征(眼震等)，但震颤的特征提示其来源于小脑。且这些患者的血清均可与周围神经纤维结旁区和大鼠的小脑、大脑皮质、海马、基底节和脑干的神经纤维网发生反应。相似地，Doppler等[20]观察到2例抗CNTN1抗体阳性CIDP患者的血清(抗体滴度分别为1∶7 400和1∶10 000)与大鼠小脑组织的分子层和颗粒层反应，另外2例患者的血清与小脑组织无反应，可能与其抗体滴度较低(分别为1∶1 500和1∶200)有关。综上，结旁蛋白抗体介导的CIDP的震颤特征、临床表现、抗体与CNS的反应均与经典CIDP患者不同。因此我们推测，震颤的发生机制可能与患者血清内的特殊抗体与神经系统，特别是小脑的特异性靶点结合相关。在CIDP与炎性神经病的研究中，震颤的特征、严重程度及其与电生理周围神经传导速度相关性等研究结果的差异，一方面可能与样本量有关，更重要的是，不同类型的炎性神经病患者震颤的发生机制可能有所不同。因此，未来的研究应更多地关注和比较震颤阳性的CIDP患者有无特异性血清抗体以及不同抗体类型患者之间的震颤特征和病理生理机制的差异。
六、CIDP震颤的治疗
针对CIDP震颤的治疗，首先是病因治疗，其次是对症治疗。CIDP免疫调节治疗(如IVIg、类固醇激素等)可使部分患者的震颤减轻。Saifee等[8]观察27例震颤阳性的炎性神经病患者对免疫调节治疗的反应，其中5例患者震颤减轻，22例震颤无明显缓解。抗NF155/CNTN1 IgG4抗体阳性的CIDP患者对IVIg治疗的无效率达69%～100%[15,17]，部分患者对激素或血浆置换治疗有效，但对其震颤疗效的观察较少，尚难以得出明确的结论。CIDP震颤的对症治疗包括普萘洛尔、阿替洛尔、左旋多巴、苯海索、氯硝西泮、阿普唑仑、扑米酮、托吡酯、加巴喷丁、普瑞巴林等，但多数患者治疗反应较差[8]，偶有药物治疗成功的报道，如普瑞巴林[1]。因此，CIDP震颤似乎对多数治疗震颤的传统药物效果不佳，而CIDP病因治疗可改善一部分患者的震颤[27]。
总之，震颤在CIDP中并不少见，应引起临床医生的广泛关注。特征性的高波幅、致残性震颤，可能提示为血清抗NF155或抗CNTN1 IgG4抗体阳性的CIDP。由于震颤可以加重患者的功能残疾，目前尚缺乏有效改善震颤的方法，对不同亚型CIDP患者的震颤特征和病理生理特点进行探讨，有助于我们理解震颤的发生机制和优化治疗，从而进一步改善患者的功能残疾和生活质量。
参考文献略