北京犬【综述】糖尿病性角膜病变研究进展-惠东糖网之家

【综述】糖尿病性角膜病变研究进展-惠东糖网之家

转载：医信眼科今天
摘要
随着糖尿病发病率的升高，糖尿病相关并发症的发生也逐渐引起研究者的重视。长期高血糖对人体细胞和组织存在毒性作用，在眼部主要影响角膜和视网膜组织。
自从发现糖尿病患者玻璃体切割术后发生角膜上皮病变以来，临床医生开始关注糖尿病性角膜病变，发现高血糖通过改变角膜形态、代谢和生理影响角膜各层次结构，包括角膜上皮、角膜神经、泪膜、内皮细胞等，造成不同程度的损害，这些结构的异常改变统称为糖尿病性角膜病变。
本文主要对糖尿病角膜病变的发病机制、临床表现、治疗进展进行综述。
【关键词】糖尿病；角膜；发病机制；临床表现；治疗
糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的全身性疾病，可导致神经、肾脏、心血管、微血管病变等并发症，一项全国性糖尿病流行病学研究表明徽州毛豆腐 ，中国糖尿病的总患病率（包括既往诊断的糖尿病和既往未诊断的糖尿病）达9.7%，糖尿病已成为中国主要的公共卫生问题[1]。糖尿病的发病机制包括细胞凋亡、炎症、神经营养损伤和氧化应激等病理生理过程[2]。糖尿病常见的眼部并发症包括白内障、青光眼和视网膜病变，近年来报告显示70%以上的糖尿病患者可发展为糖尿病性角膜病变，并且已证实部分患者可出现角膜形态变化[3]。正常角膜是无血管、富含神经末梢的透明组织，角膜代谢所需要的营养物质主要来源于房水中的葡萄糖和泪膜中弥散的氧，而当房水中葡萄糖含量过高时，则会发生一系列病理改变。角膜感觉神经是由三叉神经发出，在糖尿病患者中，主要病理表现为神经纤维密度下降、分支减少，此外糖尿病的多重代谢异常，也可引发角膜神经营养障碍。1981年，Schultz等[4]首次提出糖尿病性角膜病变的概念，其主要临床特征包括角膜知觉阈值明显升高，敏感性降低，且降低程度与糖尿病的病程显著相关。长期高血糖影响角膜的各个结构，包括复发性角膜溃疡、持续性角膜上皮缺陷、敏感性降低、角膜水肿、角膜混浊和内皮细胞荧光渗漏等[5]。根据糖尿病角膜病变的主要损害特点，结合近年来在基因调控、分子及细胞的研究，以及治疗方面的进展进行综述。
1 糖尿病性角膜病变的发病机制
目前研究发现，糖尿病性角膜病变主要与高糖环境下基因表达异常、生长因子反应异常、神经营养因子异常、多肽蛋白异常、角膜神经损害和氧化应激等过程相关。
1.1基因表达异常
从DNA到蛋白质的过程调节即为基因表达调控。Sun等[6]用链脲佐菌素诱导C57BL/6株小鼠诱发糖尿病，发现SERPINE1基因及其表达产物Plau在正常角膜愈合上皮的前缘大量表达，而较小程度表达于糖尿病角膜中，认为SERPINE1基因在介导上皮愈合和受损的过程中扮演重要角色。
微小RNA是强有力的基因表达调节因子，Winkler等[7]发现高血糖引起角膜缘的miR-146a异常上调，减弱表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor,EGFR）信号、p-p38（MAPK）通路及其下游效应康美之恋mv，影响糖尿病角膜上皮愈合。Kulkarni等[8]研究发现，糖尿病患者角膜缘处miR-10b表达上调，导致PAX6下调，引起角膜伤口愈合延迟、脆性增加和角膜混浊。
此外，长期处于高糖坏境下，角膜上皮细胞易缺氧，引起核苷酸和嘌呤信号的释放改变。Minns等[9]研究发现，糖尿病患者、大鼠和小鼠角膜中ATP激活的P2X7受体增加，这可能与上皮组织延迟愈合相关。
1.2生长因子上调
生长因子是对生物的生长、发育具有广泛调节作用的活性蛋白质或多肽类物质，现已发现多种生长因子与糖尿病角膜的发病及愈合相关。Xu等[10]研究探讨了高血糖对EGFR信号传导与角膜上皮伤口愈合的影响，高血糖抑制EGFR信号及其下调的角膜上皮细胞中Akt和ERK的激活，增加活性氧的生成，影响角膜上皮延迟愈合。
在糖尿病患者及糖尿病小鼠角膜中，发现阿片类生长因子（opioidgrowthfactor,OGF）表达上调，作为角膜上皮细胞增生及损伤修复的负调节因子，影响角膜上皮更新及损伤修复[11]。Ueno等[12]研究发现，胰岛素样生长因子-1（insulin like growth factor, IGF-1）可以促进角膜缘干细胞存活，彭程程加速上皮下神经丛修复，增加神经分支密度。Bettahi等[13]研究发现，高血糖可显著抑制转化生长因子β3（transforming growth factor-β3，TGF-β3）的上调，TGF-β3通过Smad、PI3K-AKT、自我调节和/或上调Serpine1加速糖尿病角膜病变的伤口愈合。
1.3神经营养因子减少
三叉神经细胞释放神经递质和神经肽，以促进角膜上皮细胞的生长、增生、分化和VII型胶原的产生。糖尿病作为高风险因素，可致上述神经营养因子分泌异常，角膜营养支持减少，引起糖尿病神经病变和损害角膜神经再生[14]。
大型临床研究表明，确诊为糖尿病的患者，即使血糖控制良好，也不能完全扭转角膜神经病变，可见高血糖对角膜神经的损害是不可逆的过程[15-17]首信首御。
目前，角膜神经免疫相互作用备受关注。Gao等[18]研究发现，糖尿病小鼠角膜神经纤维中树突细胞数量较正常小鼠减少，而睫状神经营养因子（ciliary neurotrophic factor, CNTF）主要来源于树突细胞，随之减少，作为重要神经营养因子，可导致再生的神经纤维及神经纤维末梢分支的数量减少，并且形态异常。
1.4多肽蛋白质下降
有研究发现神经肽P物质可以通过清除神经激肽-1（neurokinin-1，NK-1）受体拮抗剂，促进NK-1受体激活AKT、EGFR和SIRT1，改善线粒体功能，增加活性氧清除能力，有助于糖尿病角膜上皮愈合[19]猛兽侠第三部。
另有临床研究发现，北京犬 使用含P物质和IGF-1的滴眼液可以预防糖尿病患者白内障术后的浅表点状角膜病变，并快速诱导上皮重塑[20]。胸腺素Tβ4存在于角膜上皮中，其具有许多生物活性，如促进角膜上皮修复过程、抑制体内外细胞凋亡、封闭肿瘤坏死因子-α引起的炎症及活化核因子-κB4、上调上皮基底膜成分层黏连蛋白-332、下调基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-1，介导上皮细胞迁移，然而在糖尿病患者角膜中Tβ4表达下降，可能与上皮愈合缓慢及细胞凋亡相关[21-23]。
1.5金属蛋白及黏蛋白异常
蛋白水解酶在胚胎发育、凝血过程、创伤愈合和组织重建中发挥重要作用，在糖尿病性角膜病变中，上皮延迟愈合可能与蛋白酶相关。Saghizadeh等[24]发现短发夹RNA（short hairpin RNA，shRNA）介导的MMP-10和组织蛋白酶F表达遗爱湖公园，能够降解基底膜成分并激活其他的MMPs，可能与角膜上皮的异常粘连相关，这些变化仅发生于糖尿病性角膜病变中，提示这为糖尿病引起的特异性改变，糖尿病患者角膜上皮异常与上皮基底膜的异常相关，包括基底膜脆弱性增加，半桥粒数量减少，上皮细胞的黏附减弱。
也有研究发现，糖尿病患者上皮细胞基底膜处的黏连蛋白C3链和纤维蛋白减少与角膜上皮细胞黏附性降低相关[25]。因此上皮细胞基底膜和细胞黏附的异常可能导致糖尿病角膜上皮损伤延迟愈合。
1.6角膜神经损害
角膜是人类神经支配最密集的结构，神经纤维在健康的角膜表面发育中起着重要的神经营养作用。Davidson等[26]用小剂量STZ诱导的糖尿病大鼠研究角膜神经纤维变化，发现12周后50%的角膜神经纤维损失。Yin等[27]发现SD糖尿病大鼠8周后泪液分泌减少50%，角膜敏感性下降，角膜神经受损，分支变少，并变得更细、更短。Malik等[28]也发现随着糖尿病病程的延长非洲象人族，角膜前弹力层神经长度和分支密度降低。de Cillà等[29]采用激光扫描角膜共聚焦显微镜检查糖尿病患者神经纤维变化，发现神经纤维密度、长度和分支密度异常，神经弯曲度和角膜厚度增加。角膜神经纤维变化与营养性角膜病变密切相关。
2糖尿病性角膜病变临床特点

2.1角膜上皮延迟愈合
众所周知，糖尿病与伤口愈合密切相关，当发生糖尿病性角膜病变时，上皮伤口延迟愈合，造成角膜上皮持续缺损。Wang等[30]使用2型糖尿病的GK大鼠，发现神经纤维密度、面积的减少和分支形成以及上皮下神经丛的减少与糖尿病大鼠角膜知觉降低是一致的，上皮愈合延迟，表明糖尿病性神经病变是延迟上皮损伤愈合的一个促成因素。Kador等[31]发现局部使用醛糖还原酶抑制剂（aldose reductase inhibitor，ARI）可以改善角膜上皮屏障功能障碍。
也有研究发现，有效抑制大鼠的多元醇通路可抑制细胞凋亡，改善糖尿病的并发症，包括糖尿病角膜病变、视网膜病变、糖尿病肾病等[32-33]。Byun等[34]证实聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂可防止上皮支配神经的丧失，促进上皮伤口愈合，认为ADP聚合酶激活在糖尿病神经病变的发病机制中起作用。
2.2糖尿病角膜知觉减退
在生理条件下，角膜神经丛是维持角膜敏感性、正常上皮代谢和神经肽、神经营养因子和生长因子释放的重要因素，Nielsen[35]首次提出糖尿病患者角膜知觉减退，在之后的研究中发现知觉减退的程度与糖尿病严重程度有关。
部分研究表明，角膜神经病变是一个独立、直接相关的糖尿病早期并发症，与是否形成糖尿病视网膜病变以及哪一类型的糖尿病无关[36]军权撩色。Misra等[37]发现角膜上皮下神经密度和角膜敏感度的下降反映了糖尿病周围神经病变，激光扫描共焦显微镜下角膜神经的变化早于患者临床症状及周围神经电生理变化，可作为早期疾病诊断的指标。
2.3干眼的发生
糖尿病与干眼和眼表疾病的关联越来越密切。流行病学数据显示，随着糖尿病患病人数的增加，干眼人群的数量将会增加[38]。
近年来，氧化应激已被公认为许多眼部疾病发展的共同机制，在眼球表面，氧化应激与角膜、结膜、泪腺的损伤，存在病理联系[39]。Liu等[40]通过检测C57BL/6J糖尿病小鼠角膜组织中SIRT1、FOXO3和MnSOD的表达，发现SIRT1-FOXO3-MnSOD这一途径存在于角膜中，上调氧化应激，引起泪液分泌明显下降以及角膜上皮损伤，出现干眼。Beckman[41]发现糖尿病患者泪液分泌显著少于正常人，泪液渗透压增加与糖尿病患者干眼相关，泪膜稳定性降低与角膜神经病变、结膜杯状细胞分泌泪液黏蛋白减少相关。Gao等[42]发现角膜知觉减退及泪腺调节功能减退导致从眼表面到泪腺的刺激信号减弱。
此外，主泪腺的受损、黏蛋白分泌的减少均与糖尿病患者干眼的发病率较高相关。
2.4角膜透明度下降
在高血糖的环境中，晚期的糖基化终产物累积于角膜上皮基底膜或基质，导致蛋白质交联异常、细胞结构受损，局部胶原纤维增厚，呈多层次和不连续性，从而引起角膜光学密度的增加和透明度的减少[43-44]。随着糖尿病病程的延长，角膜内皮ATPase酶下降龙纹宝鼎，导致角膜内皮泵送功能障碍，角膜基质水肿、混浊与角膜吸光度增加密切相关。Gao等[45]运用Pentacam检测发现，与正常人群相比，糖尿病患者在角膜同一层、同一截面上角膜吸光度有所增长，这种增长显著表现在角膜的中层和内层。内层角膜密度是糖尿病性角膜病变的敏感指标。
2.5角膜基质、后弹力层和内皮细胞的改变
基质由排列有序的胶原纤维构成，占整个角膜厚度的90%，因此其具备角膜的抗拉强度。Mocan等[46]发现在糖尿病患者角膜基质厚度、角膜基质中神经迂曲度增加。后弹力层位于基质与内皮细胞之间唐人游，Akimoto等[47]研究发现，GK糖尿病大鼠中有更多的长间距胶原纤维存在于后弹力膜中，Ⅷ型胶原蛋白位于长间距胶原的结间区域，这是不被任何其他抗体所标记的，胶原纤维的出现可能是过度胶原糖基化的结果。角膜内皮细胞从角膜到前房的主动抽吸在保持基质脱水方面起着至关重要的作用。
最近El-Agamy等[48]通过非接触式角膜内皮显微镜观察，发现于正常人角膜相比，糖尿病患者角膜内皮细胞密度减少，细胞面积变形性增大，正常六角形细胞百分率降低。目前对糖尿病患者角膜内皮的研究较少见，部分研究结果存在争议，有待进一步研究。
3糖尿病性角膜病变的治疗
糖尿病性角膜病变是一项重要的临床问题犹大的烟，一半以上的糖尿病患者受累，开始引起临床医生的关注。
糖尿病性角膜病变需要给予相应的治疗，包括全身治疗及局部治疗进货通。
全身治疗的目的是需通过降血糖药物严格控制血糖，此为控制糖尿病性角膜病变进一步发展的关键所在。
局部治疗的目的是通过完整上皮及充分瞬目反射，保持眼球表面的平整、光滑，最大限度地减少视觉失真和增加舒适度。根据眼表疾病的严重程度，治疗方案需个体化考虑。
国际干眼组织提出，干眼治疗是以防止进一步的损害、促进上皮生长、防止感染和维持眼球表面充分润滑为目标[15]。
目前临床治疗干眼有效的药物包括局部给予人工泪液、自体血清、生长因子、低中浓度糖皮质激素等，此外对于角膜反复性糜烂、溃疡、严重干眼者，可联合绷带角膜接触镜治疗。对于尚处于研究阶段的治疗药物，如口服药物Resolvin-D1、β胡萝卜素、血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）抑制剂、KIOM-79等仅在动物实验中发现有治疗作用，但由于实验大鼠糖尿病的诱导过程与人类糖尿病发病过程存在差异花无缺大学贷 ，上述药物对糖尿病性角膜病变患者是否有临床疗效，还需更多的研究支持。纳曲酮滴眼剂作为阿片受体拮抗剂，未来可能用于临床治疗糖尿病性角膜病变[49]。ADP-核糖聚合酶抑制剂、CNTF、P物质、各类生长因子等滴眼液制剂，可通过增加角膜神经敏感性，促进由糖尿病引起的角膜上皮病变[50-51]。
此外基因靶向治疗，如腺病毒转染的基因c-met治疗、miR-146a抑制剂等，还处于动物实验研究阶段，有待进一步研究及临床实践[24诗史是谁, 52-53]。角膜缘上皮干细胞自体或异体移植、造血干细胞注射已证实可改善小鼠角膜上皮变化[51, 54]。
综上所述，糖尿病性角膜病变的发生与高糖环境下基因表达异常、多种因子及多肽蛋白质异常、角膜神经损害、氧化应激等过程相关。此外，国内外有少数关于糖尿病患者出现角膜上皮细胞损伤延迟愈合、神经敏感性下降和干眼的研究，对于三者之间的内在联系及发病机制尚鲜有研究，为糖尿病性角膜病变的发病机制提供新的思路。最后提示临床工作者对糖尿病患者进行检查及操作时应减少对角膜的损伤，并注意保护眼表微环境。