奇梦达【综述】隐源性多灶性溃疡性狭窄性小肠炎-中华内科杂志

【综述】隐源性多灶性溃疡性狭窄性小肠炎-中华内科杂志

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作者：陈丹 钱家鸣 吴东
本文刊于：中华内科杂志, 2017,56(08): 621-623
隐源性多灶性溃疡性狭窄性小肠炎(cryptogenic multifocal ulcerous stenosing enteritis，CMUSE)是一种罕见的小肠溃疡性疾病。主要表现为反复肠梗阻、消化道出血、贫血及低白蛋白血症。影像学或内镜下可见小肠多发浅溃疡、多灶性局限性狭窄。病理提示溃疡仅累及黏膜层及黏膜下层。糖皮质激素(简称激素)治疗大多有效，但易发生依赖，对于激素依赖或无效的患者可以考虑应用免疫抑制剂，肠内营养有一定疗效，早期诊断或可避免手术。迄今CMUSE在全世界报告不足百例，加之该病临床表现和克罗恩病(Crohn′s disease，CD)等其他小肠疾病相似，临床容易混淆。现总结CMUSE的研究进展及临床特点，以提高临床对该罕见病的诊疗水平。
一、流行病学
法国Debray等[1]在1964年报道了1例反复肠梗阻发作、小肠多发溃疡性狭窄、激素治疗有效的病例，并首次以CMUSE命名该疾病。1968年日本报道了1例临床特征与之类似但以"慢性非特异性多发性溃疡性小肠病(chronic nonspecific multiple ulcers of the small intestine，CNSU)"命名的病例[2]，多数学者认为二者实为同一种疾病。此后，这种罕见病报道逐渐增多，但检索PubMed、EMBASE及Scopus等文献库发现至今全世界仅报告84例，其中包括日本学者以CNSU命名的15例[2]。北京协和医院在2011年报道了中国第1例CMUSE病例[3]，目前国内仅报告8例。由于对该罕见病认识有限，还有一部分患者可能未被识别或被误诊，以上数据可能低估其真实发病率。CMUSE发病中位年龄31.5岁(23个月～77岁)；目前报道的84例患者中男性40例，女性43例(另有1例性别资料不详)。
二、发病机制
CMUSE发病机制尚未完全阐明飞客bt 。法国Chagnon等[4]根据激素治疗有效推测自身免疫异常可能是发病的主要原因。法国Perlemuter等[5]在1996年报道的1例CMUSE患者存在空肠动脉瘤，2001年总结的12例CMUSE患者中，2例存在空回肠动脉狭窄，3例存在动脉瘤，据此提出CMUSE是一种特殊的肠道血管炎[6]。爱尔兰Hussey等[7]报道的1例CMUSE患者术后病理示黏膜下层静脉内膜增生、管腔狭窄，据此推测CMUSE继发于肠静脉炎。韩国学者提出将CMUSE分为两种亚型：特发性CMUSE和血管炎相关的CMUSE[8]。但欧洲学者Kohoutová等[9]反对CMUSE为一种血管炎的观点，认为如果发现血管炎证据，则不应再诊断CMUSE；并提出纤维组织过度形成是其发病机制的中心环节，推测小肠胶原蛋白降解障碍在CMUSE的发病中起重要作用。
近期CMUSE的病因研究取得进展。Brooke等[10]提出编码胞质磷脂酶A2-α的PLA2G4A基因功能缺失性突变可能是CMUSE的病因王克强，他们发现一对患有CMUSE的兄妹该基因存在4个碱基对缺失，从而导致胞质磷脂酶A2-α活性丧失。该酶可促进花生四烯酸释放，后者是合成环氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)、脂氧合酶的底物。COX-2催化产物前列腺素-D2和脂氧合酶催化产物脂氧素均系重要抗炎因子，故磷脂酶A2-α活性丧失会造成抗炎因子活性减低，引起炎症反应，最终形成小肠溃疡和狭窄性病变。Umeno等[11]日本学者在16例CNSU患者中检测出编码前列腺素转运体的SLCO2A1基因(solute carrier organic anion transporter family transporter family, member 2A1 gene)功能缺失性突变，前列腺素转运体在小肠黏膜血管内皮细胞的胞膜上表达，可调节前列腺素E2的摄取及清除，前列腺素E2通过抗炎作用对肠道黏膜发挥保护作用，前列腺素转运体功能缺失导致前列腺素E2摄取障碍，引发小肠炎症、溃疡及狭窄。据此，日本学者认为CNSU系常染色体隐性遗传病，SLCO2A1基因突变为其病因，且提出将其更名为SLCO2A1突变相关慢性肠病(chronic enteropathy associated with SLCO2A1 gene，CEAS)。但是，这些发现是否能够代表CMUSE全部的病因机制尚有疑问。英国学者的研究是基于一对兄妹患者，但大多数CMUSE患者并无家族易感性。日本学者提出的CNSU好发于女性，且蛋白经肠道丢失较为严重，似乎仅能代表CMUSE一部分病例的特点而难以反映该病整体。因此，CMUSE的发病机制仍有许多疑问，有待进一步研究。
三、临床特点
1．临床表现：
CMUSE为慢性病程，易复发。基于小肠多发狭窄、溃疡的组织学改变，其临床主要表现为肠梗阻、贫血、消化道出血，具体包括黑便、腹痛、腹胀、呕吐、恶心、腹泻、纳差、乏力、体重下降等，但较少出现发热。部分患者可有水肿、多浆膜腔积液，严重贫血可出现头晕甚至晕厥。个别患者出现蛋白丢失性肠病[12]、营养不良[9]、生长迟缓[2]。CMUSE还可出现类似结缔组织病的肠外表现，目前所报道的84例患者中2例伴有关节痛[5,6]，2例伴有神经病变[6]，2例伴有慢性阻塞性肺疾病[6]，1例伴有口疮病[6]，1例伴有生殖器溃疡[13]，1例伴有雷诺现象[6]，提示其发病可能与免疫异常有关。3例CMUSE患者有肠道溃疡及狭窄性病变家族史[10]，提示其发病与遗传机制可能也存在一定关系。
2．实验室检查：
大部分患者粪便潜血阳性、贫血。部分患者伴有低白蛋白血症贵烟盛世，炎症指标包括ESR、C反应蛋白或超敏C反应蛋白正常或轻度增高，少数增高者与肠梗阻急性期的炎症反应相关。少部分患者伴有免疫指标阳性。韩国学者总结20例CMUSE，5例中3例抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)阳性，3例抗双链DNA抗体检查中1例阳性[13]。
3．影像学及内镜检查：
影像学检查(包括立位腹平片、小肠CT重建、全消化道造影等)可发现肠梗阻、肠壁增厚、肠腔狭窄等病变。但CMUSE肠道溃疡表浅，较难通过影像学方法检出，另外，小肠自身的蠕动也增加了影像学准确判断狭窄性病变的难度。双气囊小肠镜和胶囊内镜技术的发展显著提高了小肠病灶的检出率，而对于CMUSE的诊治雪弗莱乐风，前者优于后者，因为小肠镜下可获取黏膜病理，甚至可行狭窄肠段扩张治疗。对存在肠狭窄的患者行胶囊内镜检查有胶囊肠内潴留的风险民国狂人。所报道的84例患者中，19例行胶囊内镜检查大雁吧 ，6例(31.6%)出现胶囊内镜肠内潴留，其中2例在肠内潴留6～7个月后胶囊内镜自发崩解，4例经手术取出胶囊[8,14,15]，1例23天后自行排出[16]，1例7个月后因其他原因死亡行尸检发现胶囊内镜已在肠道内自发崩解[9]。我院1例CMUSE患者发生胶囊内镜滞留，后经手术取出，在术中切除狭窄肠段后得以确诊。因此，对于疑诊CMUSE的患者行胶囊内镜检查应谨慎。
4．肠道病变特征：
狭窄及溃疡性病变部位主要为空肠和回肠，回肠更为多见[17]，亦有少部分病例累及十二指肠。溃疡性病变甚至可累及小肠之外的消化道，如盲肠、结肠、直肠、胃及食管祭妹文翻译，但以上部位均未发现狭窄性病变。报道的84例中，48例准确描述病变部位，其中17例(35.4%)累及空肠和回肠，16例(33.3%)仅累及回肠，9例(18.8%)仅累及空肠，2例(4.2%)累及十二指肠、空肠和回肠华盖运，1例(2.1%)累及十二指肠和空肠，1例(2.1%)累及十二指肠、空肠、盲肠和升结肠，1例(2.1%)累及胃、十二指肠和空肠，1例(2.1%)累及食道、胃和十二指肠。胃、十二指肠可疑受累时建议完善幽门螺杆菌相关检查，以明确病变与幽门螺杆菌肠病的关系。CMUSE大体病理表现为小肠多发溃疡及狭窄，溃疡数目最多可超过20处，多呈横行，形态可为环形、圆形、线形或不规则；溃疡底质地脆，可有接触性出血；随着疾病的进展，溃疡处可发生狭窄，出现类似于非甾体消炎药(NSAIDs)相关性肠病所致的隔膜样改变；狭窄呈短节段、环形，由于之前存在溃疡性病变，狭窄并非都为同轴性，也可呈螺旋形；病灶之间黏膜正常。镜下组织学改变为仅局限于黏膜及黏膜下层的浅表溃疡，伴有轻、中度非特异性炎症，可见中性粒细胞、少量嗜酸性粒细胞、浆细胞、淋巴细胞和单核细胞等浸润，部分病例报道有淋巴滤泡形成。虽然CMUSE溃疡浅表，但纤维化和炎性浸润可达到深层组织。部分病例可见小静脉壁增厚、血栓形成或静脉内膜炎[5,7]。
四、诊断及鉴别诊断
CMUSE的诊断尚未完全统一，奇梦达2001年Perlemuter等[6]提出CMUSE诊断要点：(1)不明原因的小肠狭窄和梗阻；(2)病理显示黏膜层和黏膜下层浅表溃疡；(3)慢性病程，反复发作梁馨枰，尤其术后易复发；(4)ESR和C反应蛋白等炎症指标正常；(5)激素治疗有效；(6)并除外其他小肠溃疡性疾病。根据我院经验，并非所有CMUSE患者均需行手术，为了早期诊断并及早开始治疗，建议其中有手术病理结果者为CMUSE确诊病例，无手术病理但临床、影像及内镜表现典型者为CMUSE疑诊病例。
仅累及小肠的CD是CMUSE最重要的鉴别诊断之一。韩国报告的20例CMUSE，其中90%误诊为CD[13]。与CD相比，CMUSE特征如下：(1)炎症指标通常不高或仅轻度升高；(2)病程长而病变相对轻，CT仅显示黏膜层强化，肠壁不增厚或轻度增厚，病变节段较短；(3)病理无巨细胞肉芽肿或裂隙样溃疡；(4)无透壁炎症或溃疡，无瘘或脓肿；(5)胃肠道其他部位病变(如回盲部)发生率低；(6)少见CD相关的典型肠外表现如葡萄膜炎、巩膜炎、结节红斑或坏疽性脓皮病；(7)根据Umeno等日本学者的意见，SLCO2A1基因突变可能在鉴别诊断中起重要作用[11]。
淋巴瘤累及胃肠道除了表现为肿物、息肉或弥漫性肠道浸润外，亦可表现为肠道溃疡，其确诊依靠组织病理学。
感染性疾病如肠结核可出现肠道溃疡或狭窄。与CMUSE相比，肠结核特点包括：(1)好发于回盲部；(2)溃疡多为环形，边缘参差不齐，底部渗出物多；(3)结核活动时ESR明显增快；(4)可伴有淋巴结结核、肺结核等肠外表现。组织病理发现干酪样坏死性肉芽肿或抗酸染色阳性可确诊该病，血T-SPOT.TB及PPD试验亦有一定诊断价值。
药物性肠病尤以NSAIDs相关性肠病多见，其与CMUSE的病理表现相似。仔细询问用药史是两者鉴别的关键，此外，CMUSE病程相对较长，迁延易反复，对激素治疗有反应；而NSAIDs相关肠病停药后可好转，甚至自愈。有临床症状行小肠镜检查时，若发现溃疡有愈合趋势或出现瘢痕溃疡李岷城，更支持NSAIDs相关肠病[18]。
胃泌素瘤可出现顽固性及多发性胃、十二指肠溃疡。可通过测定基础及餐后胃酸、血清胃泌素水平、影像学发现胰腺或十二指肠占位性病变以及组织病理与CMUSE鉴别。
血管炎累及肠道亦可出现多发溃疡，如白塞病、结节性多动脉炎、显微镜下多血管炎、Churg-Strauss综合征、肉芽肿性血管炎、系统性红斑狼疮及伯格病等。CMUSE与小肠受累的血管炎的鉴别：(1)血管炎相关小肠溃疡系缺血所致，因此较深大，可出现穿孔，多灶狭窄少见；(2)血管炎为系统性疾病，常有皮肤、关节、肾脏、肺等多系统受累表现。系统性血管炎的自身抗体亦有一定的辅助诊断价值。
此外，CMUSE还需与以下少见病相鉴别：操作或手术相关肠道损伤需有肠道侵入性操作或手术史；嗜酸性粒细胞性肠炎可出现肠穿孔，该病外周血嗜酸性粒细胞比例增高，病理可见肠道大量嗜酸性粒细胞浸润；胶原性口炎性腹泻可借其组织病理表现与CMUSE鉴别：小肠绒毛与隐窝萎缩，特殊的上皮下胶原沉着，胶原沉着也可发生于胃或结肠；慢性非肉芽肿性溃疡性空回肠炎的溃疡与CMUSE的浅溃疡不同，前者可深达浆膜面，甚至出现穿孔爱情诗集，但较少出现狭窄，对激素治疗无反应；非特异性小肠溃疡无狭窄性病变，在除外以上所有可引起小肠溃疡性病变的疾病后方可诊断。
五、治疗
CMUSE的治疗包括药物、营养、手术及内镜下治疗。药物首选系统性激素治疗，但多数患者出现激素依赖，少数可能对激素抵抗。报道的84例患者中，39例(46.4%)使用激素，其中13例(33.3%)在激素减量或减停后病情反复，4例(10.3%)在随访期内未复发，3例(7.7%)抵抗，1例(2.6%)不耐受。激素依赖或抵抗者可考虑联合使用免疫抑制剂如甲氨蝶呤、沙利度胺等，而5-氨基水杨酸和硫唑嘌呤对本病无效[2]。文献报道，1例使用TNFα单抗(英夫利西)诱导缓解[19]。肠内或肠外营养以及补铁治疗短期可改善症状，甚至获得黏膜愈合，但随着患者恢复进食，黏膜溃疡、贫血及低蛋白血症很快复发[17]。小肠纤维性狭窄最初是经手术切除治疗，近年来可以在内镜下经气囊扩张解除非溃疡性小肠狭窄[6,9]，但文献报道的2例内镜下治疗后均复发。手术指征包括解除肠梗阻、活动性消化道出血等。术后病理对诊断及鉴别诊断有无可取代的价值。但考虑到手术治疗时患者往往病情已较重，若能提前作出临床诊断并及时施治，能否延缓甚至逆转该病病程，是非常值得探讨的问题通用运费网。
六、预后
CMUSE对患者生活质量影响较大，但病死率较低。报道的84例患者中，1例死于支气管肺炎、败血症[9]，粟奕 尚无CMUSE直接导致死亡的报道。由于该病发病率低，其是否会增加肿瘤及其他疾病发病风险尚无明确统计。
综上，CMUSE是一种罕见的易复发的小肠多发狭窄、溃疡性疾病。对于临床表现为反复肠梗阻、消化道出血、贫血，且炎症指标不高的患者需考虑该病。小肠镜对其诊断价值较高。诊断该病前需除外CD、NSAIDs相关肠病及肠道感染等常见小肠溃疡性疾病。治疗首选激素，但易发生激素依赖，免疫抑制剂和肠内营养有一定治疗价值，生物制剂TNFα单抗的治疗作用值得进一步研究。CMUSE的确切发病机制，如何早期诊断以及最佳治疗方案将是今后研究的重点。
参考文献（略）