妹抖【综述】骨龄：儿科医生的简便工具-儿童内分泌

【综述】骨龄：儿科医生的简便工具-儿童内分泌

概要
儿科医生使用各种方法确定骨骼成熟度已经有超过75年的历史了。骨龄仍是评估儿童健康有价值的工具。评定骨龄的新技术可通过计算机自动读取并评估从其他成像方式获得的信息。此外，骨龄在非临床的应用也在不断拓展，尤其是在有关移民和儿童庇护权中的应用。鉴于骨龄对高风险决策的重要影响，有必要了解骨龄在不同种族和疾病中预测准确年龄的局限性。目前的骨骼成熟度评估方法主要源自于白种人。在现代的研究中，研究人员对美国不同种族的骨龄精度进行了探索。研究人员认为，有证据表明从目前的方法得到的骨龄不适用于其他种族的儿童，特别是具有非洲和亚洲特定背景的儿童。许多当代的骨龄测定方法是以个别人群校准的，有希望在更大范围内的族群内表现得更好，但需要更多的数据。
Pediatrics.2017;140(6):e201714868
骨龄：儿科医生的简便工具
Bone Age: A Handy Tool forPediatric Providers
Creo AL冯思羽 ,Schwenk WF 2nd
骨龄代表着骨骼的成熟度，通常是基于左手、左手腕或左膝盖的X线片获得的，用于多种临床实践已有超过75年的历史。儿童骨龄可能接近其日历年龄（儿童的真实年龄，基于出生年月计算），也可能与其日历年龄不相符。很多因素会影响骨骼成熟的过程，包括营养、遗传、激素和疾病状况。虽然许多医生在评估生长发育时常会要求进行骨龄测定，但其实骨龄可以为许多临床问题提供有用的信息。
儿科医生需要了解到骨骼成熟度评估现在有着更为广泛的应用，妹抖可以应用在优秀运动员选拔、国际移民程序等多个领域。例如，许多寻求庇护的儿童需要进行骨龄测定，这可能决定对他们的安置和资源获取。
鉴于骨龄对高风险决策（如移民或法律事务）的重要性，我们必须认识到它在预测不同种族和疾病状态下的准确年龄时所存在的局限性。骨龄测定是一项老的检测方法，但新的研究数据显示出不同标准化方法间比较及不同种族中应用的差异。此外，人们也在探索新的骨龄测定方法，包括自动化方法、超声检查和MRI等。本文旨在确认不同疾病状态下骨骼成熟度的预期变化，探讨骨龄在近期的临床与非临床方面的应用，总结骨骼成熟度评估方法的局限性，并讨论新技术的应用。
评估骨骼成熟度的方法
骨骼成熟度评估的基础在于骨化中心随时间的可预测性变化（图1）。尺骨、桡骨和指骨等长骨的生长一直持续到骨骼末端（骨骺）与生长盘的干骺端融合。儿童体内的生长盘融合并不统一地发生在相同时间。手部射线照片证明许多骨化中心是随着时间变化而变化的，它是估算超过3岁儿童骨龄的标准（图1）。3岁以下的儿童或婴儿则更容易观察到膝部骨化中心的变化（与手部骨化中心变化相比）。因此对于低年龄儿童，经常采用膝部或hemiskeleton的射线照片来评估骨龄。

评估骨骼成熟度的标准方法已经存在了近100年。Tanner-Whitehouse（TW）法和Greulich-Pyle（GP）法是两种常用方法。TW法最初是在1930年代为白种欧洲儿童建立的。 Tanner-Whitehouse法第二版（TW2）基于1950年代和1960年代的数据，于1983年发表，并在2001年更新为Tanner-Whitehouse法第三版（TW3）。TW3法估算的骨龄比TW2法估计的略低。TW法计算桡骨、尺骨和短骨的分数，手部的每一个主要骨骼都会算入总分兰花螳螂。一项meta分析认为，与TW2法或GP法相比，TW3法能更精确地预测白种人的年龄，而对于白人儿童，TW3法和TW2法都比GP法更精确。TW法评估骨龄需要7.9分钟，是欧洲内分泌学家推荐的方法。
美国儿科放射学家和内分泌学家最常用的评估骨龄的方法为GP法。GP法首次发表于1950年，并于1988年修订，是基于俄亥州克利夫兰1000名儿童的射线照片建立的。GP法将手的整体视觉外观与标准骨龄图进行比较。这种方法的缺陷是建立的标准没有考虑不同骨骼的权重（如长骨与腕骨），且实际应用中难以完全符合某个标准骨龄，所以评价者必须主观判定符合哪个标准骨龄。这种方法评估速度更快（估计需要1.4分钟），且简单易学，新手也能很快准确判断骨龄，且观察者间的误差与有经验的观察者相当。由于GP法简单快捷，76%儿科内分泌学家和放射学家优选它来确认骨龄苏佩雄。
人们对两种方法预测骨龄的精确度进行了大量比较。在一项362人的骨龄测试研究中，GP法95%的置信区间（CI）为-2.46～2.18岁。 TW2法更小（95 % CI：1.42～1.43岁）。在一个意大利人群研究中，用TW3法估算的实足年龄比GP法和TW2法更接近。GP法得出的儿童年龄总是小于TW2法的估算值，而TW3法估算的年龄也小于TW2法的估算值。此外，人们发现TW3法会略微高估年龄，而GP法会略微低估年龄，但该研究作者总结称GP法更优，因为它所用的时间不到TW3法的一半。
骨龄延迟
骨龄的一个传统应用是评估儿童的生长和未来的身高潜能，特别是当患者可能出现身材矮小或发育不良时。虽然很多情况会导致骨龄延迟（表1），

体质性延迟（滞后发育）是一种骨龄延迟和身材矮小的常见原因。体质性延迟的传统定义是骨龄比实足年龄至少小2年，并伴有身材矮小、青春期延迟或比其他人更晚达到最终成年身高的情况。相反，家族性矮小症儿童身材矮小是因为他们的父母身材矮小，这些儿童具有正常的骨龄，并注定和他们的父母一样矮小。很多儿童在矮小评估中心评估发现患有家族性矮小症并伴有体质性延迟。虽然有很多现有方法能预测成年身高，但以上儿童进行预测时需谨慎。骨龄延迟4年的儿童，成年终身高估计值高估了8cm。相反，患有特发性矮小症、骨龄正常的儿童，成年终身高的预测值则偏低。总体而言，对女孩成年终身高预测的准确度略高于男孩。当关注生长情况时，推荐随时间进行连续骨龄评估和精确身高测量。
患有慢性疾病的儿童可能会由于疾病发展出现骨龄延迟。早产儿童可能长期伴有骨骼成熟度延迟，在8岁前，其骨龄可能持续存在少量延迟。患有癌症、心脏病、肝病或肾病的儿童可能存在骨骼发育延迟。造成营养吸收不良的疾病，如炎症性肠道疾病、乳糜泻和囊性纤维化，也会伴随骨龄延迟。涉及活跃性炎症或感染的过程，包括严重的过敏性皮肤炎、幼年特发性关节炎和免疫缺陷病，会延缓骨骼成熟，与患有这类疾病的儿童经常出现的体重增长缓慢无关。精神疾病，如厌食症、抑郁症，以及涉及忽视或虐待的社会环境，会造成生长迟缓，有时伴有骨骼发育延迟。营养不良或疾病造成的营养不良会使骨骼发育停止。此外，某些特殊的遗传疾病也会造成骨骼发育迟缓，包括21三体综合征、Turner综合征和Russell-Silver综合征。
造成身材矮小的内分泌问题通常伴有骨龄延迟，因此，骨龄正常能排除许多内分泌疾病和后续的其他检查。如患有严重甲状腺功能减退症儿童的骨骼成熟度不可能正常，因此鄯善天气预报，符合年龄的线性生长和正常的骨龄便不用考虑甲状腺疾病。极端条件下，医生必须认识到严重甲状腺功能减退症会造成促甲状腺激素释放激素过度分泌，对促卵泡激素和促黄体激素有交叉刺激作用，导致性早熟和骨龄延迟并发的异常临床特征。
长期未治疗的生长激素缺乏症也会导致骨骼发育延迟。畸形、肿瘤或浸润性疾病造成的中央垂体疾病也会造成生长激素缺乏，或因促甲状腺激素分泌过少造成继发性甲状腺功能减退，从而造成骨龄延迟。另外，青春期任何造成性腺功能减退的原因通常也会延缓骨骼成熟，因为雌性激素和青春期发育对骨骼成熟尤为重要。人们认为，过量使用皮质类固醇也不利于骨骼成熟，因此可将库欣病（骨龄延迟）和单纯的肥胖症（骨龄提前）区分开来。然而，研究人员对骨龄延迟的报道存在数据冲突，大型研究数据表明，库欣病通常伴有正常或提前的骨龄，只有3%的库欣病患儿会产生骨龄延迟。
某些药物会影响骨骼发育。李允熹最常见的，外源性皮质类固醇可能会抑制骨骼成熟，也可能不会。小剂量的外源性皮质类固醇，甚至是吸入皮质类固醇和口服布地奈德，也会在全身吸收，造成选择敏感性儿童骨骼发育延迟。治疗注意力缺陷/多动症时，苯丙胺和右旋苯丙胺会降低身高增长速度，并可能造成骨龄延迟。然而，在一项前瞻性研究中宝马gt5，服用兴奋类药物的儿童并未发现骨骼发育延迟。
骨龄提前
骨龄快速发展可能是正常变化阳朔花香满庭，也可能是需要关注的问题（表2）。

正如有些家族可能出现体质性延迟，有些家族也可能出现体质性提前（提前发育）。很多家族带有性早熟病史。一般地，非洲裔美国女孩会出现性早熟，因此与白人女孩相比更容易出现骨骼发育提前。虽然白人儿童中，男孩8岁前、女孩9岁前很少进入青春期，但西班牙裔和非洲裔美国女孩最早可在6岁进入青春期。
导致骨龄提前的其他原因大多是性类固醇激素或肥胖症造成的辉南网。加速青春期的因素也会加速骨龄增加。在评估性早熟疾病时，骨龄快速增长是需要考虑的因素。充足的雌激素、睾酮或肾上腺素的产生是造成性早熟的病理性因素，这会造成骨龄的显著增加。卵巢、睾丸间质细胞或生殖细胞肿瘤可能会引发性早熟，导致骨骼快速变化。脑部肿瘤和畸形也可能引发中枢性性早熟，并伴随骨骼发育提前。肾上腺肿瘤和肾上腺疾病（如先天性肾上腺皮质增生症）会伴有骨龄提前。另外，甲亢也与骨龄提前有关，这可能与青春期发育无关。
与青春期过程类似，含性类固醇激素的药物和补充剂也会造成骨龄提前。雌激素和口服避孕药会导致骨骺快速闭合并阻止进一步增长，它们被用于抑制生长疗法，如下文讨论所述。外用睾酮和雌激素产品也可导致骨骺闭合。对于具有强烈雌激素作用的补充剂，目前认识尚少。外用时，薰衣草和茶树油这两种精油具有一定的雌激素作用，但仅有少数病例报道。此外，过度食用含植物雌激素的食物（如大豆）理论上也会增加骨龄，但这种可能性还没有得到广泛研究，其作为内分泌干扰物的作用仍存有争议。
引起大规模骨骼发育提前的最大原因是儿童肥胖患病率的增加。营养过剩与轻度骨龄提前明确有关。虽然在儿童早期，这些儿童通常比同龄人高，但他们中有很多人会更早进入青春期，生长板融合也更快。虽然原理并不完全明了，但两组研究人员发现评估胰岛素抵抗、胰岛素水平的HOMA升高与骨龄提前存在相关性，尽管这仅反映出更高的肥胖倾向而不是因果关系。很多临床医生认为甲状腺功能减退症和严重肥胖症的诊断存在联系，但骨龄提前通常不会伴随严重的甲状腺功能减退症。
少数综合征疾病与骨龄提前有关。患有家族性男性性早熟的男孩由于睾丸间质细胞增生和睾酮分泌增加而导致骨龄提前。McCune-Albright综合征患者容易出现性早熟和甲亢，造成骨龄提前。Sotos和Beckwith-Wiedemann综合征这两种增生综合征也会加速骨骼成熟。
实现骨龄提前，是抑制生长疗法的重要结果。历史上，一些欧洲国家的高个子女孩曾经使用抑制生长疗法，但由于它会影响未来生育能力，因此不再流行。在这些女孩中，乙炔雌二醇被用于实现快速骨龄增长，降低成年身高。美国多家中心正将相同技术运用到不同人群，采用抑制生长疗法治疗需要终身看护的发育迟缓儿童，希望提高儿童和家长的生活质量。
骨龄的其他应用
骨龄还应用于非临床情况下。随着对体育和运动成绩的重视，骨龄被用来帮助指导潜在优秀运动员的体育决策和体育资源。年轻男性运动员如果希望参加对身高有要求的竞技运动，可以通过骨龄测试，决定早期体育特殊训练需要投入的时间和资源。有477名年轻白人男性运动员到运动医学科门诊要求估算最终成年身高，TW2法估算的成年身高结果与最终达到的成年身高一致。此外，骨龄以及对青春期到来时间的估算，能成功预测多数运动中性早熟男孩的成功率，以及体操和芭蕾舞中晚熟女孩的成功率。
虽然官方反对使用骨龄测定未知年龄，但在法律问题和政策问题中，骨龄仍在使用。82法医鉴定中，TW3法被认为是最准确的方法。另一个儿科医生必须了解的应用是骨龄在接受或拒绝国际移民上的应用。《联合国儿童权力公约》赋予儿童受到普遍保护和让步的权利。随着更多的儿童和青少年跨过边境，与家人分离，失去年龄信息，很多国家必须决定如何为他们提供庇护，并尽可能公平地提供保护和福利。美国移民与海关执法局建议可以考虑基于手腕和手部射线照片的年龄评估，但他们不应用作完整证据。虽然每个国家都有不同的程序，通过骨龄评估骨骼成熟度从而测定年龄，是继面试或填写文件之后最常用的技术。
联合国难民署高级专员的指导原则建议考虑了儿童的身体发育和心理发育。联合国儿童基金会等其他组织强调了文化环境和社会环境对年龄评估和骨龄评估解读的重要性。一些国家严重依赖骨龄测试，另一些国家在支持更全球化、更灵活方案的专家倡导下，则考虑整体发育情况。研究人员认为将骨龄和齿龄评估相结合，虽然仍受到种族差异的限制，但能提高移民控制的准确性。瑞典是接收无人看护儿童最多的欧洲国家（仅2015年就接受了35000名儿童），该国在2017年开始采用新系统测定年龄，包括牙齿和骨骼评估邪情公子。
骨龄评估的局限性
由于重要决策可能取决于骨龄评估的准确性，必须理解不同骨骼成熟度评估方法的缺点。TW法和GP法的标准都是基于大量白种人建立的。一项599人组成的多民族骨龄早期对比研究发现，非洲裔美国女孩和男孩、西班牙裔女孩和亚裔美国男孩的差异较大。放射科医师采用GP法盲态评估了2003年到2013年生活在洛杉矶的4种民族背景的儿童。与GP标准相比，亚裔美国男孩从2岁到7岁显示出显著的骨骼延迟特征（P=.03）， 4岁到6岁的儿童延迟超过2年。非洲裔美国人的数据未显示出与GP标准的严格相关性。很多数值在正常限度外，骨龄提前和延迟现象明显（p=.048）。GP标准显示西班牙裔儿童和白人儿童不存在严格一致性。在另一项评估中，非洲裔美国人的数据与GP标准相比，显示出明显的骨龄提前（P = .002），10%的儿童数值超出2 SD。
随着医生对不同种族儿童的关注，相关国际研究结果也越来越多（表3）。

印度尼西亚女孩与白人女孩相比，存在0.5年的骨龄延迟，印度尼西亚男孩与白人男孩相比，存在1年的骨龄延迟。通过GP法和TW3法精确测定韩国儿童的骨龄菲利普帕特，两者都显示出与实足年龄具有良好的相关性。在巴基斯坦，研究人员在一项研究中发现，GP法结果与女孩年龄紧密相关，但与男孩不紧密相关，而在更大型的研究中，研究人员发现男孩、女孩的实足年龄与GP法测得的骨龄相当。在对伊朗儿童的大样本研究中，研究人员发现男孩的骨龄比GP标准小4.5个月，女孩的骨龄比GP标准大0.5个月。在意大利，研究人员在6岁到20岁患者中对TW2法、TW3法和GP法进行了比较。TW2法在男女性别中都存在误差，被认为不可靠，GP法和TW3法预测的年龄中，男孩年龄吻合良好，女孩年龄TW3法高于GP法。在苏格兰的研究中，研究人员发现GP法和受试人群相关性良好，其中年龄在13岁以下的女孩年龄估计值略有偏高、男孩估计值略有偏低。
技术与未来方向
新的商业手段可以自动读取骨龄，并可通过其他成像形式确定骨龄。2008年，人们发明了第一个完全自动法BoneXpert（Visiana, H?rsholm, 丹麦）。BoneXpert可以计算TW2法、TW3法和GP数值，精度为0.18年，相比之下相同射线照片的人工读取精度为0.58年寒松赋。BoneXpert的原始数据为1559张图像，其结果与GP法相比的SD为0.42年（95% CI，0.37～0.47年），与TW3法相比的SD为0.8年（95% CI，0.68～0.93年）。当对象为日本人时，BoneXpert与人工读图（SD, 0.72年; 95% CI, 0.68～0.76年）相比，表现良好（SD, 0.17年; 95% CI, 0.15～0.19 年）。将BoneXpert的身高预测模型回顾性地应用到1124名6岁儿童，表现良好，预测身高和实际身高的均方根偏差：男孩为2.8cm，女孩为3.1cm。
传统上采用手部射线照片评估骨龄，但人们在双能量射线吸收检测法（DXA）、超声检测法和MRI方面进行了新的研究。虽然多数儿童未做过DXA扫描，但在选定人群中同时测定骨龄和骨密度会很方便。在38名儿童的小群体中，Lunar iDXA（通用电气医疗集团，Little Chalfont，英国）的左手额外DXA读数显示出良好相关性，传统照片和DXA读数的组内相关系数达到0.97。与相同实足年龄儿童对比时，骨龄延迟儿童通常伴有骨矿物质密度Z值偏低。当采用DXA评估骨龄时，可以根据骨龄而不是实足年龄，对骨矿物质密度Z值进行再计算。BonAge（BeamMed有限公司，Petah Tikva，以色列）等超声检测设备也得到了使用，但它们的准确度仍存在一些呾。核磁共振扫描的初始数据显示出良好的评判一致性。使用核磁共振扫描的缺点是成本上升，需要患者2.5分钟保持不动，这对儿童而言可能太久了。
结语
了解儿童的骨骼成熟度，可能是指导进一步的诊断检测、提供诊断甚至预测预后的一种高时效、低成本的方法。儿童的实验室检测通常昂贵且具有侵害性，同时提供的临床收益低安岳中学。进行骨龄评估有助于提高检查效果，可能会缩小鉴别诊断范围，并减少所需的实验室检测数量，以及特定情况下所需的专业评估。此外，骨龄测试侵害性小，这对关爱儿童的人而言是一个重要考虑。
尽管骨龄评估很流行，应用很广泛，但目前的骨骼成熟度评估方法主要基于白种人，因此不一定适用于其他种族的儿童，特别是非洲裔或特定亚裔背景的儿童。当骨龄被用于高风险决策时，这些局限性甚至更为重要。骨龄在非医学目的应用中的风险和伦理还需要进一步讨论。很多新方法可以校准并用于特定人群，可能在更广泛的族群中表现得更好，但是仍需要更多数据。